Molecular interactions of inflammation and beta-amyloid-associated degeneration in muscle as pathomechanisms of Inclusion Body Myositis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sporadic inclusion body myositis, sIBM) ist eine chronisch fortschreitende Muskelerkrankung, bei der es in den Muskelfasern zu einer Entzündung ebenso wie einer Akkumulation degenerativer Moleküle, allen voran β-Amyloid, kommt. In diesem geförderten Vorhaben wurde erstmals ein direkter Zusammenhang zwischen diesen Mechanismen belegt: In Muskelfasern von Patienten mit sIBM, nicht jedoch bei anderen entzündlichen Muskelkrankheiten wie Polymyositis oder Dermatomyositis, zeigte sich eine statistisch signifikante Beziehung zwischen amyloid precursor protein (APP) als dem wesentlichen Vorläufermolekül von β-Amyloid und relevanten Markern der Entzündung wie dem Chemokin CXCL-9. Mittels Zellkulturversuchen fand sich eine Zunahme von β-Amyloid in Muskelzellen nach der Stimulation mit den Zytokinen Interleukin-1β zusammen mit Interferon-γ. In weiteren Teilprojekten wurden andere molekulare Zusammenhänge dieser Mechanismen untersucht. Hierbei zeigte sich zum einen, dass insbesondere das Hitzeschockprotein αB-Crystallin und das Stickstoff-generierende Enzym induzierbare NO-Synthase (iNOS) eine Rolle spielen. Zum anderen konnte demonstriert werden, dass es in Muskelzellen von Patienten mit sIBM ebenso wenig wie in APP-überexprimierenden Muskelzellen eine erhöhte Produktion entzündlicher Mediatoren oder eine erhöhte Sensitivität gegenüber der Zytokin-induzierten Akkumulation von β-Amyloid gab. Die Ergebnisse dieses Vorhabens sind von wesentlicher Bedeutung für ein besseres Verständnis der Pathomechanismen der sIBM und stellen eine Grundlage für zukünftige Therapiestrategien dar. Die Relevanz der Daten wird auch dadurch deutlich, dass der Projektleiter für die zentrale Publikation dieses Projektes mit dem Felix-Jerusalem Preis der Deutschen Gesellschaft für Muskelkrankheiten (DGM) 2009 ausgezeichnet wurde. Darüberhinaus erhielt eine Doktorandin für eine weitere Publikation den Nachwuchspreis 2010 von der DGM. Neben möglichen Therapiestudien und Untersuchungen zu weiteren molekularen Pathomechanismen bei der sIBM sollen die bisherigen Daten zukünftig auch im Mausmodell verifiziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Distinct inflammatory properties of late-activated macrophages in inflammatory myopathies. Acta Myol 2008; 27: 49-53
Rostasy KM, Schmidt J, Bahn E, Pfander T, Piepkorn M, Wilichowski E, Schulz-Schaeffer WJ
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Interrelation of inflammation and APP in sIBM: IL-1beta induces accumulation of beta-amyloid in skeletal muscle. Brain 2008; 131: 1228-1240
Schmidt J, Barthel K, Wrede A, Salajegheh M, Bähr M, Dalakas MC
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Pathogenesis of sporadic Inclusion Body Myositis: Significance of Inflammation and Implications for Therapeutic Strategies. Akt Neurol 2009; 36: 121-125
J. Schmidt
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Pro-inflammatory cell stress in sIBM muscle: overexpression of αB-crystallin is associated with amyloid precursor protein and accumulation of β-amyloid. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1344-1349
Muth IE, Barthel K, Bähr M, Dalakas MC, Schmidt J
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Interrelation of inflammation and APP in sIBM: IL-1beta induces accumulation of beta-amyloid in skeletal muscle. In: Dengler R, Neundörfer B, (Herausgeber). Jahrbuch der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. und ihrer Neuromuskulären Zentren 2009. Leichlingen: Verlag Patient und Gesundheit e.K., 2010: 152-6
Schmidt J
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Pathomechanisms of inflammatory myopathies: recent advances and implications for diagnosis and therapies. Expert Opin Med Diagn 2010; 4: 241-250
Schmidt J, Dalakas MC
