Fuel-mediated functional teratogenesis' in offspring of diabetic mothers: Role of the neonatal period
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zielstellung des Projektes war es, in einer zweiteiligen epidemiologisch-klinischen Studie den Zusammenhang zwischen perinataler und neonataler Ernährung, frühkindlicher Körpergewichtsentwicklung und dem späteren Übergewichtsrisiko bei Kindern diabetischer Mütter, einer Hochrisikogruppe für die Entwicklung von Übergewicht und kardiometabolischen Störungen im späteren Leben, zu untersuchen. Im ersten Teil der Studie werteten wir den komplett vorliegenden Datensatz der Kaulsdorf Cohort Study (KCS) aus, einer prospektiven Kohorte von Nachkommen diabetischer Mütter. Hierauf aufbauend, etablierten wir eine neue Kohorte von 273 Müttern mit Diabetes mellitus während der Schwangerschaft (Diabetic Colostrum Study; DCS). Neben der Erhebung umfangreicher anamnestischer Daten einschließlich einer Ernährungsanamnese mittels food frequency questionnaire konnten mütterliche Blutproben, Nabelschnurblut sowie insbesondere pro Mutter je eine Probe Colostrum (3. Laktationstag) sowie reife Muttermilch (28. Laktationstag) asserviert werden. Zusätzlich zur derzeit noch laufenden Auswertung dieses Hauptdatensatzes, der insbesondere die Zusammensetzung der Muttermilch und deren Einfluss auf kindliche Entwicklungsparameter zum Gegenstand hat, wurde eine Pilotstudie zum Leptin- und Fettgehalt von Muttermilch stoffwechselgesunder Frauen durchgeführt, in die eine methodologische Teilstudie zur Leptinbestimmung in Muttermilch eingebettet war. Begleitend zu diesen Untersuchungen führten wir mehrere Metaanalysen durch, in deren Mittelpunkt die kritisch-systematische Evaluation bisher publizierter Studien zu dem Themenkomplex Geburtsgewicht, neonataler Gewichtsanstieg und spätere Gesundheitsrisiken standen. Die gewonnenen Ergebnisse lassen folgende Kernaussagen zu: 1) Eine vermehrte Körpergewichtszunahme während der ersten vier Lebensmonate stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von Übergewicht im späteren Leben bei Kindern diabetischer Mütter dar, wobei Kinder mit einem „rapid early weight gain“ ein mehr als sechsfach höheres Risiko aufweisen als Kinder im Normalbereich der neonatalen Gewichtsentwicklung. Hierbei könnte es sich um einen neuen, auch praktisch-klinisch relevanten Risikoindikator handeln, was in weiteren Studien untersucht werden sollte. 2) Die neonatale Aufnahme von Muttermilch stoffwechselgesunder Frauen wirkt protektiv auf den frühen Gewichtsanstieg, so dass eine konsequent normoglykämische Stoffwechselführung von Müttern mit Diabetes mellitus einen positiven Einfluss auf ihre Muttermilchzusammensetzung und deren Langzeitwirkungen hinsichtlich der kindlichen Entwicklung haben dürfte. 3) Eine erste orientierende Auswertung bestätigte im Datensatz der DCS positive Beziehungen zwischen mütterlicher Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, mütterlicher Nüchernblutglukose und dem Geburtsgewicht. 4) Zur Bestimmung von Leptin in Proben von Colostrum und reifer Muttermilch liefern zentrifugierte, entfettete Milchproben im Gegensatz zu anderen Probenaufarbeitungsregimes stabile und reproduzierbare Messwerte. 5) Bei stoffwechselgesunden Frauen besteht eine positive Beziehung zwischen dem mütterlichen BMI und der Leptinkonzentration in der Muttermilch. 6) Ein erhöhtes Geburtsgewicht, wie es bei Neugeborenen diabetischer Mütter gehäuft vorliegt, stellt metaanalytisch einen unabhängigen, konsistenten Risikofaktor für die Entstehung von Übergewicht im späteren Leben dar. 7) Sowohl ein erhöhtes Geburtsgewicht, als auch eine vermehrte Gewichtszunahme im ersten Lebensjahr wurden durch systematischen Review bzw. Metaanalyse klar als unabhängige und reproduzierbare Risikofaktoren für Typ 1 Diabetes im Kindesalter identifiziert. 8) Über diese adipogenen und kardiometabolischen Risiken hinaus zeigen Metaanalysen, dass Makrosomie bei Geburt das Risiko erhöht, im Kindesalter an Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems zu erkranken. Zusammengefasst verlief das Projekt sehr erfolgreich und ermöglichte international viel beachtete klinisch-epidemiologische Beobachtungen zu pathophysiologischen Kurz- und Langzeitfolgen perinataler Überernährung sowie die Initiierung eines umfangreichen prospektiven Folgeprojektes, in dessen Rahmen wir derzeit Nachuntersuchungen der Kinder im Vorschulalter vorbereiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Birth weight and subsequent risk of childhood primary brain tumors: a meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 168 (2008) 366-373
Harder, T.; Plagemann, A.; Harder, A.
- Birth weight, early weight gain and subsequent risk of type 1 diabetes: systematic review and metaanalysis. Am. J. Epidemiol. 169 (2009) 1428-1436
Harder, T.; Roepke, K.; Diller, N.; Stechling, Y.; Dudenhausen, J.W.; Plagemann, A.
- Adipositas als Risiko in der Perinatalmedizin. Springer, München, 2010
Plagemann, A.; Dudenhausen, J.W.
- Birth weight and risk of neuroblastoma: a metaanalysis. Int. J. Epidemiol. 39 (2010) 746-756
Harder, T.; Plagemann, A.; Harder, A.
- Leptin determination in colostrum and early human milk from mothers of preterm and term infants. Early Hum. Dev. 87 (2011) 415-419
Eilers, E.; Ziska, T.; Harder, T.; Plagemann, A.; Obladen, M., Loui, A.
- Perinatal programming: the state of the art. De Gruyter, Berlin, Boston, 2011
Plagemann, A.
