Untersuchungen der Effekte von überzähligen Zentrosomen auf Gewebeentwicklung und kompensatorische Proliferation

• Antragstellerin: Dr. Caren Norden
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310521253

Zentrosome sind die wichtigsten Mikrotubuli Organisatoren in den meisten tierischen Zellen. Nach der Zellteilung haben Zellen ein Zentrosom bestehend aus zwei Zentriolen. Diese werden vor der nächsten Teilung dupliziert, so dass zwei Zentrosome mit vier Zentriolen entstehen. Fehler in der Duplikation der Zentrosome , und damit zu viele oder zu wenige Zentrosomen in der Zelle, können zu Fehlern bei der Zellteilung führen. Dies kann zu ernsten Erkrankungen führen, einschließlich Mikrozephalie und Krebs. Bis jetzt sind die Konsequenzen von falscher Zentrosomanzahl im sich entwickelnden Organismus allerdings noch nicht vollständig verstanden. Obwohl unsere und andere Gruppen wichtige Einblicke auf Auswirkungen von Zentrosomamplifikation in Fruchtfliegen, Zebrafischen und Mäusen gewonnen haben, sind noch viele Fragen offen. Es ist noch nicht klar, wie einzelne Zellen auf die falsche Anzahl von Zentrosomen reagieren und wie vorhandenes nicht betroffenes Gewebe mit umliegendem Gewebetot umgeht. Mit unserem Antrag wollen wir erforschen, wie sich zellbiologische Prozesse verändern, wenn Zellen die falsche Anzahl von Zentrosomen haben. Außerdem werden wir untersuchen, wie solche zellbiologischen Veränderungen die Gewebeentwicklung beeinflussen. Hierzu nutzen wir das Neuroepithel der sich entwickelnden Zebrafisch-Retina als Modellgewebe, um zu verstehen, wie sich Fehler bei der Duplikation von Zentrosomen auf die frühe Entwicklung des Gehirns auswirken. Transgene Linien und Plasmidkonstrukte, die bereits im Labor existieren, werden hierfür sehr hilfreich sein, denn sie erlauben uns, Änderungen der Zentrosomanzahl in verschiedenen Entwicklungsstufen zu erzeugen. Dadurch werden wir verstehen, ob und wie solche Änderungen den Zellzyklus verändern. Es wird auch untersucht, wie eine solche Zentrosomamplifikation zum Zelltod führt. Da wir bereits gezeigt haben, dass selbst falsche Sortierung des Genoms nicht immer zum Zelltod führt, werden wir auch der Frage nachgehen, wie Zellen mit einer solchen Falschverteilung des Genoms umgehen und wie viel Aneuploidy toleriert werden kann. Ein zusätzlicher Fokus unserer Arbeiten wird sein, zu verstehen, ob und wie vorhandene Wildtyp-Zellen Zelltod ausgleichen, der von Zentrosomamplifikation hervorgerufen wird. Dieser Prozess heißt kompensatorische Proliferation, ist aber in Vertebraten noch nicht ausreichend studiert. Wir wollen deshalb die wichtigen Parameter dieses Prozesses enträtseln und herausfinden, welche Limitationen auftreten. Wir werden untersuchen, ob und inwieweit Zellzyklusveränderungen auftreten und wie sie solche Kompensationsszenarien beeinflussen. Außerdem wollen wir verstehen, wie Kompensation abgeschaltet wird, wenn das Gewebe weitgehend wiederhergestellt ist. Wir erwarten, dass die Ausführung der Experimente in diesem Antrag wichtige Einblicke in Gewebeentwicklung inklusive Restauration erlauben wird, die vermutlich auch in anderen Entwicklungsprozessen eine Rolle spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen