Funktionelle Bedeutung der Degeneration des Locus coeruleus-Noradrenalin-Systems bei der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Klaus Fließbach
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310533960

Im beantragten Projekt sollen funktionelle Korrelate der Degeneration des Locus coeruleus-Noradrenalin (LC-NA)-Systems bei der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's disease, AD) untersucht werden. Dazu untersuchen wir behaviorale und funktionelle Parameter, die nach aktuellem wissenschaftlichen Kenntnisstand Korrelate der Funktionalität des LC-NA-Systems sind: 1) Reaktionszeiten und Richtigkeit, kognitive evozierte EEG-Potentiale (P300b), aufgabenbezogene Pupillendilatation und ereigniskorrelierte BOLD-Antwort bei einer Stimulusdetektionsaufgabe (Oddball-Paradigma), 2) Richtigkeit, kognitiv evozierte EEG-Potentiale (P300b) und aufgabenbezogene Pupillendilatation bei dem Attentional Blink-Paradigma. Um zu belegen, dass diese Parameter tatsächlich noradrenerg vermittelt werden, sollen sie in einem randomisierten, Plazebo kontrollierten Within-Subject Design nach Gabe des zentral nervös-wirksamen ß-Rezeptor-Antagonisten Propranolol oder Plazebo bei 28 gesunden älteren Kontrollpersonen gemessen werden. Um darüber hinaus zu zeigen, dass diese Parameter von der bekannten Degeneration des LC-NA-Systems bei der AD beeinflusst werden, sollen die Paradigmen bei 30 Patienten mit Biomarker-gestützter AD im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (Mild cognitive impairment, AD-MCI) und der leichtgradigen Demenz (AD-Demenz) sowie einer Gruppe altersgleicher gesunder Kontrollprobanden (KG) durchgeführt werden. Parallel erfolgt eine für die quantifizierende Darstellung des LC optimierte strukturelle Kernspintomographie. Wir testen damit die folgenden Hypothesen: 1. Durch die genannte Blockade noradrenerger Rezeptoren lassen sich folgende Veränderungen der untersuchten Parameter erzielen: Abnahme der Richtigkeit und verlängerte Reaktionszeiten in den Verhaltensmaßen, Verlängerung der Antwortlatenz und Verringerung der Antwortamplitude bei evozierten Potentialen und der Pupillometrie, Verringerung der BOLD-Antwort im LC und verringerte Ausdehnung der corticalen BOLD-Antwort; 2. Bei AD-Patienten treten entsprechende Veränderungen gegenüber der KG auf und nehmen mit dem Ausmaß der klinischen Beeinträchtigung zu; 3. Das Ausmaß der Veränderungen in den genannten Parametern ist mit dem Ausmaß struktureller Veränderungen des LC in der MRT korreliert. Können diese Hypothesen bestätigt werden, stünden Surrogatmarker für die Funktionalität des LC-NA-Systems zur Verfügung, deren Ansprechen auf eine agonistische pharmakologische Manipulation des LC-NA-Systems bei AD-Patienten in einem nächsten Schritt geprüft werden soll.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Klockgether