Identifizierung seltener und niederfrequenter kodierender Risiko-Varianten für das Restless Legs Syndrom durch Resequenzierung von GWAS-Kandidatengenen

• Antragstellerinnen: Dr. Barbara Schormair; Professorin Dr. Juliane Winkelmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310572679

Das Restless Legs Syndrom (RLS) ist eine häufige schlafbezogene Bewegungsstörung, die bis zu 10% der Bevölkerung in den westlichen Ländern betrifft. Die Ursachen und Entstehungsmechanismen dieser Erkrankung sind noch weitgehend unbekannt. Bisher haben sich genomweite Assoziationsstudien (GWAS) hier als sehr erfolgreicher Forschungsansatz erwiesen, da sie erstmals molekulare Ansatzpunkte für funktionelle Studien lieferten.Diese GWAS untersuchen jedoch hauptsächlich häufige und nicht kodierende Varianten, die einen schwachen Effekt auf den Phänotyp haben. Außerdem identifizieren sie nur die genomischen Abschnitte, die die kausalen Gene und Varianten enthalten, und nicht diese direkt. Wir möchten nun seltene und niederfrequente kausale genetische Varianten mit einem starken Effekt identifizieren. Zu diesem Zweck werden wir die kodierenden Regionen von Kandidatengenen für das RLS in einer großen Fall-Kontroll-Kohorte sequenzieren. Die Auswahl der Gene für die Sequenzierung erfolgt auf Grundlage der Daten unserer aktuellen Meta-Analyse zweier GWAS (bisher nicht publizierte Daten). Die zu sequenzierenden Regionen werden mit sogenannten molecular inversion probes (MIPs) aus dem Genom angereichert und anschließend mit der Next-Generation-Sequencing-Technologie in 4500 Fällen und 4500 Kontrollen sequenziert. In der statistischen Analyse werden sowohl einzelne niederfrequente Varianten auf Assoziation getestet als auch in gen-basierten Tests alle Varianten in einem Gen zusammengefasst. So können kausale Gene und Varianten mit großen Effektstärken identifiziert werden und deren molekulare Wirkungsweise anschließend direkt in funktionellen Assays wie iPS-Zellen oder Tiermodellen untersucht werden. Dies wird unser Verständnis der molekularen Pathomechanismen des RLS voranbringen und zusätzlich die Entwicklung neuer Medikamente oder sogar Vorsorgemaßnahmen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen