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Offener Kapillarwellen-Mikroreaktor für biopharmazeutische Screening-Anwendungen

Fachliche Zuordnung Bioverfahrenstechnik
Mikrosysteme
Förderung Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310619924
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Zielsetzung des Projektes bestand darin, einen parallelisierten Tropfenbasierten Mikrobioreaktor (MBR) mit einer hohen Sensorimplementierung für Zell-basierte Assays und biopharmazeutische Anwendungen zu entwickeln. Es wurde ein Kapillarwellen- Mikrobioreaktor (cwMBR, Reaktionsvolumen 7 µL) in monolithischer Bauweise mittels Femtosekunden-Laser-Direct-Writing-Verfahren und chemischer Ätztechnik in Quarzglas entwickelt, gefertigt und umfassend charakterisiert. Für das geringe Flüssigkeitsvolumen wurde eine geeignete Mischtechnik auf Grundlage vertikaler Schwingungen konzipiert. Die induzierte vertikale Schwingung führt zu einer der Frequenz und der Auslenkung entsprechenden Schwingung der Flüssigkeitsoberfläche. Auf dieser Grundlage wurde die Resonanzfrequenz der Flüssigkeit als der entscheidende Faktor für die Mischleistung identifiziert. Durch die Anwendung dieser vertikalen Oszillationsmethode konnten hervorragende Mischzeiten < 2 s und außergewöhnlich hohe volumetrische Stoffübergangskoeffizienten von 340 h^-1 erzielt werden. Weiterhin wurde der Einfluss unterschiedlicher Oszillationseinstellungen und die daraus resultierenden Auswirkungen auf das Zellwachstum von Escherichia coli mit unterschiedlichen Vibrationseinstellungen untersucht. Der cwMBR-Array wurde in weiterführenden Arbeiten auf eine aus neun cwMBRs bestehende Plattform mit automatisiertem Flüssigkeitsdosiersystem erweitert und mit einer umfangreichen online-Sensorik (u. a. Flüssigkeitskontrolle, Resonanzüberwachung, pH-Wert, gelöste Sauerstoff- und Glukosekonzentration, optische Dichte und Impedanz) ausgestattet. Als Anwendungsbeispiele wurden Phagogramm- Lysekinetiken und Lebend/Tot-Analysen von Säugetierzellkulturen in der cwMBR-Plattform durchgeführt. Bei Phagogrammen handelt es sich um Sensitivitätstests von Bakterien gegenüber Bakteriophagen, die für die Durchführung von Phagentherapien zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien unerlässlich sind. Um den Durchsatz zu erhöhen, den Laboraufwand zu reduzieren und die Reproduzierbarkeit zu erhöhen, wurde die Automatisierung der entwickelten cwMBR- Plattform für Phagogramme in der Phagentherapie vorangetrieben. Die Anwendbarkeit der Plattform wurde am Beispiel zur Aufnahme von Lysekinetiken in Phagogrammen mit E. coli und automatisierter Phagenzugabe aufgezeigt. Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Lyse der Bakterien durch die Phagen und bestätigen damit die Anwendbarkeit der automatisierten Phagogramm-Erstellung in der hochparallelisierbaren cwMBR-Plattform. Es steht nunmehr ein automatisiertes, parallelisiertes Screening-Tool auf Basis einer vollständig mit Sensoren ausgestatteten cwMBR-Plattform zur Verfügung. Es sind nur geringfügige Änderungen an der Plattform erforderlich, um in Zukunft vollautomatisierte Hochdurchsatz-Phagogramme durchzuführen. Dazu gehören:  die Erweiterung der Nanodispenser-Einheit für weitere Phagensuspensionen und eine Vorrichtung zum flexiblen Wechsel zwischen verschiedenen Phagenlösungen, Wasser zur Füllstandsregulierung, Detergenzien oder Desinfektionsmitteln zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen sowie  die deutliche Erhöhung der Parallelisierung in einer zweiten Dimension, um die Anzahl der parallelen Experimente für weitere bioprozesstechnische Anwendungen weiter zu erhöhen.

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