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Projekt
Die Rolle von FeS-Glutaredoxinen und ihrer Kofaktoren in Krankheiten
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 311771499
FeS-Zentren sind Kofaktoren, die von Proteinliganden, hauptsächlich Cyteinyl- und Histidyl-Resten, gebunden werden und essenziell sind für die enzymatische oder biologische Aktivität der entsprechenden Proteine. Diese Paradigmen wechselten mit der Identifikation von FeS-Zentren koordinierenden Glutaredoxinen: Diese Enzyme koordinieren FeS-Zentren zwischen zwei Monomeren und nutzen dabei zwei nicht kovalent gebundene Glutathionmoleküle und zwei Proteinthiole des aktiven Zentrums als Liganden. Die Bindung des Kofaktors inhibiert also die enzymatische Aktivität als Oxidoreduktase. Nachdem wir humanes Glutaredoxin 2 als erstes FeS-Glutaredoxin identifizieren konnten, folgte die Charakterisierung zahlreicher weiterer Glutaredoxine in allen Reichen des Lebens als FeS-Zentren koordinierende Proteine. Obwohl mehrere essenzielle Funktionen von FeS-Glutaredoxinen bereits identifiziert wurden (Vertebratenentwicklung, FeS-Biosynthese, oder Eisentransport), ist die molekulare Rolle des gebundenen Kofaktors dabei weitgehend unbekannt. In unserem hier beantragten Projekt werden wir die Rolle der von Glutaredoxinen koordinierten Kofaktoren in zwei Pathologien untersuchen, die mit gestörter Eisenhomöostase einhergehen: Multiple Sklerose und die Hypertrophie des Herzens. Dazu werden wir in vitro Techniken (biochemische und spektroskopische Methoden) mit ex vivo (primäre Zellkulturen, organotypische Schnittkulturen) und in vivo Modellen (Tiermodelle zu Multipler Sklerose, Hypertrophie und Eisenüberladung), sowie Patientenmaterial verbinden. Um unsere Forschungsziele zu erreichen, können wir auf unsere dokumentierte Expertise in Glutaredoxinen im Allgemeinen und in den Struktur-/Funktionsbeziehungen von FeS-Glutaredoxinen im Besonderen zurückgreifen. Dieses Wissen ermöglichte uns bereits die Konstruktion spezieller Glutaredoxinmutanten, die sich in ihrer Fähigkeit FeS-Zentren zu koordinieren, sowie ihrer enzymatischen Aktivität unterscheiden. Mit solchen Mutanten konnten wir bereits Stickstoffmonoxid-Entgiftung als neue Funktion Glutaredxin-koordinierter FeS-Zentren identifizieren. Die eingehende Charakterisierung dieser Disassemblierung von holo-Glutaredoxinen wird ein Schwerpunkt unseres Projekts, der ersten umfassenden Untersuchung zur Rolle von FeS-Zentren in Säuger-Glutaredoxinen, sein. Die immer wichtigere Bedeutung dieser Proteinfamilie in der FeS-Forschung wird deutlich durch das beträchtliche FeS-Glutaredoxin-Netzwerk innerhalb der Anträge an das Schwerpunktprogramm 1927.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Teilprojekt zu
SPP 1927:
Iron-Sulfur for Life
