Modulation des zellulären Fettsäuremetabolismus bei intestinalen Infektionen und Entzündungsreaktionen
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der gezielte Eingriff in den zellulären Stoffwechsels von Immunzellen ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Manipulation von Immunantworten. In einer initialen Arbeit aus unserem Labor konnten wir zeigen, dass die intrazelluläre de novo Fettstoffsäuresynthese einen wichtigen metabolischen Kontrollmechanismus für die wechselseitige Entstehung von Th17 und regulatorischen T(reg) Zellen darstellt. Der Darm ist das Organ, in dem mit großem Abstand die meisten Treg und Th17 Zellen induziert werden. Die optimale Regulation der Th17/Treg Balance ist ausschlaggebend für eine normale Homöostase im Darm, die Abwehr von pathogenen Erregern sowie dem Schutz vor schädlichen Entzündungsreaktionen. Ziel dieses Vorhaben war es, den Einfluss des zellulären Fettstoffwechsels, insbesondere der Fettsäuresynthese, auf spezifische Immunreaktionen im Darm unter in vivo Bedingungen zu untersuchen. Dazu haben wir Mausmodelle generiert die es erlauben, das Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese, Acetyl-CoA Carboxylase (ACC)1 in T-Zellen, Darmepithelzellen sowie darmspezifischen Innate Lymphoid Cells (ILC), auszuschalten. Mit Hilfe dieses Ansatzes konnten wir zeigen, dass die T-Zell-spezifische Deletion von ACC1 die Entwicklung von entzündlichen Th1 und Th17 Immunantworten in Mausmodellen für Kolitis und Darminfektionen verhindert. Zudem zeigten unsere Analysen, dass ACC1 ein wichtige Rolle für die IL-22 Produktion von RORγt+ ILC- und damit für die Funktion dieser Zellen im Immunsystem des Darms- spielt. Neben den genetischen Ansätzen konnten wir mit Hilfe eines Inhibitors für ACC1 nachweisen, dass eine pharmakologische Manipulation der Fettsäuresynthese und der damit verbundenen entzündlichen Immunreaktion im Darm möglich ist. In einem weiteren Ansatz ist es uns gelungen, die Rolle der Fettsäuresynthese in Darmepithelzellen zu untersuchen. Hier konnten wir zeigen, dass ACC1 eine wichtige Rolle für die Funktion von Lgr5+ Darmepithel Stammzellen spielt. Die Analyse von genetischen Mausmodellen sowie 3D-Darmorganoiden erlaubte es uns nachzuweisen, dass die zelluläre de novo Fettsäuresynthese die Funktion der Stammzellen über die Aktivierung des PPARδ/β-Catenin Signalwegs aufrecht erhält. Unsere Ergebnisse weisen zudem darauf hin, dass sich die Inhibierung von ACC1 im Darmepithel positiv auf die Entwicklung von Tumoren im entzündungsassoziierten Kolonkarzinom-Modell auswirkt. Insgesamt konnten wir das in diesem Projektantrag anvisierte Arbeitsprogramm erfolgreich umsetzen und eine Vielzahl neuer Erkenntnisse zur Rolle des Fettstoffwechsels im Immunsystem des Darms gewinnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2016. Development and Function of Secondary and Tertiary Lymphoid Organs in the Small Intestine and the Colon. Front Immunol 7:342
Buettner, M., and M. Lochner
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00342) - 2016. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol 28:514-524
Almeida, L., M. Lochner, L. Berod, and T. Sparwasser
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.10.009) - 2018. Etomoxir Actions on Regulatory and Memory T Cells Are Independent of Cpt1a- Mediated Fatty Acid Oxidation. Cell Metab 28:504-515 e507
Raud, B., D.G. Roy, A.S. Divakaruni, T.N. Tarasenko, R. Franke, E.H. Ma, B. Samborska, W.Y. Hsieh, A.H. Wong, P. Stuve, C. Arnold-Schrauf, M. Guderian, M. Lochner, S. Rampertaap, K. Romito, J. Monsale, M. Bronstrup, S.J. Bensinger, A.N. Murphy, P.J. McGuire, R.G. Jones, T. Sparwasser, and L. Berod
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.002) - Targeting cellular fatty acid synthesis limits T helper and innate lymphoid cell function during intestinal inflammation and infection. Mucosal Immunol. April 30th 2020
Mamareli, P., F. Kruse, C.W. Lu, M. Guderian, S. Floess, K. Rox, D.S.J. Allan, J.R. Carlyle, M. Bronstrup, R. Muller, L. Berod, T. Sparwasser, and M. Lochner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41385-020-0285-7)
