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Projekt
Veränderungen von axonalen mRNPs bei der Spinalen Muskelatrophie
Antragsteller
Dr. Michael Briese; Professor Dr. Michael A. Sendtner
Fachliche Zuordnung
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Förderung
Förderung von 2016 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313233411
Motoneurone des Rückenmarks sind hochpolare Zellen, deren Entwicklung, Erhalt und Reparatur in kritischer Weise vom subzellulären Transport von mRNAs in die Axone abhängt. Bei Motoneuronerkrankungen ist der axonale mRNA Transport oft gestört, was die Funktionalität der Axone und die synaptische Übertragung zu Muskelfasern beeinträchtigt und somit zur motorischen Dysfunktion beiträgt. Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung, bei welcher die Motoneurone des Rückenmarks degenerieren. Die Erkrankung wird durch Deletion oder Mutationen des Survival Motor Neuron 1 (SMN1) Gens verursacht, was zu einem Verlust an SMN Protein führt. SMN ist an der Biogenese von spliceosomalen snRNPs beteiligt. Neuere Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass SMN zusätzliche Funktionen bei der Assemblierung und dem Transport von messenger ribonucleoprotein Partikeln (mRNPs) hat. Störungen bei mRNP Transport und Prozessierung könnten zu der Dysfunktion von Motoraxonen beitragen, welche bei der SMA auftritt. In vorangegangenen Untersuchungen konnten wir das RNA-bindende Protein heterogeneous nuclear ribonucleoprotein R (hnRNP R) als Interaktionspartner von SMN identifizieren. Sowohl hnRNP R als auch Smn steuern das Axonwachstum von Motoneuronen. In Smn-defizienten Motoneuronen sind die axonalen Level von hnRNP R reduziert, was auf Störungen des Transports von hnRNP R mRNPs hinweist. Während der ersten SPP 1935 Förderperiode konnten wir das RNA Interaktom von hnRNP R mit Hilfe von iCLIP identifizieren und fanden eine Vielzahl von gebundenen Transkripten mit Funktionen im Axonwachstum. Des Weiteren konnten wir durch Proteomanalyse eine Reihe von Proteinen identfizieren, welche mit hnRNP R interagieren und somit Teil der hnRNP R mRNPs sein könnten. Unter den Interaktionspartnern waren auch Proteine, welche in der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gestört sind. Außerdem konnten wir nachweisen, dass das Hnrnpr Transkript selbst ins Axon transportiert wird und fanden RNA-Bindeproteine, welche daran beteiligt sein könnten. Aufbauend auf diesen Ergebnissen möchten wir in der zweiten SPP 1935 Förderperiode untersuchen, inwiefern Aufbau und Transport der hnRNP R mRNPs in SMA Mausmodellen in vivo gestört sind. Des Weiteren möchten wir klären, ob axonaler Transport und lokale Translation des Hnrnpr Transkripts bei der SMA beeinträchtigt sind. Abschließend möchten wir eine Hnrnpr Knockout Maus charakterisieren um zu verstehen, in welcher Weise hnRNP R Entwicklung und Erhalt von Motoneuronen reguliert. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse für das Verständnis der Pathomechanismen nicht nur der SMA sondern auch der ALS von Bedeutung sein könnten, und nehmen an, dass unsere Erfahrungen hinsichtlich der Biologie der Motoneurone und der Erkrankungsmechanismen von Motoneuronerkrankungen auch für andere Teilnehmer des SPP 1935 von Interesse sein könnten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
