Analyse des Patho-Metabolismus von Legionella pneumophila während der intrazellulären Vermehrung

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Eisenreich; Privatdozent Dr. Klaus Heuner
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313376555

Die Vermehrung von pathogenen Bakterien innerhalb von humanen Wirtszellen ist die Grundlage für die Ausbildung einer bakteriellen Infektion. Obwohl die Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben bei jeder bakteriellen Infektionskrankheit einzigartig erscheinen, haben selbst phylogenetisch weit entfernte Bakterien vergleichbare Strategien bei der Penetration und der Ausbreitung von Wirtszellen entwickelt. Der Ort der Replikation innerhalb von Wirtszellen ist dabei allerdings sehr unterschiedlich. Während sich Legionellen, Mycobakterien und Salmonellen innerhalb spezialisierter Vakuolen aufhalten, vermehren sich Francisellen, Listerien und Shigellen im Cytosol der jeweiligen Wirtszellen. Dementsprechend müssen intrazelluläre Bakterien ihren Stoffwechsel an die jeweils verfügbaren Nahrungsquellen und physiologischen Bedingungen in den verscheiden Kompartimenten ihrer Vermehrung anpassen. Bakterien in Vakuolen sind beispielsweise mit niedrigen pH-Werten, reaktiven Radikalverbindungen, verminderter Verfügbarkeit von Nahrungsquellen und antimikrobiellen Verbindungen konfrontiert, während cytosolisch-lebende Bakterien vermutlich ein lebensfreundlicheres Milieu vorfinden. Erst seit kurzem gibt es vermehrt Befunde, dass intrazelluläre Bakterien mehrere Substrate von ihren Wirtszellen verwerten, um dadurch möglichst effizient den Wirtsorganismus über wechselnde Perioden von Nährstoffverfügbarkeit auszubeuten. Als unmittelbare Folge ergibt sich daraus ein hochdynamisches Wechselspiel zwischen den Erregern und ihren Wirten, bei dem während der Infektion verschieden Substrate und Stoffwechselwege benützt werden. Diese fein ausgewogene Interaktion wurde kürzlich als Patho-metabolismus bezeichnet. Obwohl dieser Stoffwechsel eine ganz zentrale Rolle sowohl für den Erreger als auch den Wirt spielt, ist sein Aufbau und seine Dynamik bisher nur wenig erforscht. Dies gilt auch für den Patho-metabolismus von Legionella pneumophila (Lp) und seiner Wirtszellen, der im vorliegenden Antrag nun genauer unter die Lupe genommen werden soll. Hierzu sollen die metabole Zusammensetzung, die metabolen Wege und Flüsse von Lp im Zusammenspiel mit seinen Wirtszellen, insbesondere von Makrophagen untersucht werden. Methodisch soll erstmalig bei der Untersuchung von intrazellulären Bakterien eine Kombination von 13C-Isotopologue Profiling, GC/MS- und NMR-basierte Metabolomics, Ganz-Zell FT/IR und Stammcharakterisierung unter intrazellulären Bedingungen herangezogen werden. Durch das integrative Vorhaben sollen charakteristische Metabolitprofile und essentielle Reaktionswege im Verlauf der Infektion erkannt werden, die als neuartige Zielorte einer antibakteriellen Therapie fungieren könnten. Die große Bedeutung der Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Infektionsbiologie wurde auch als eines der zentralen Ziele des kürzlich abgehaltenen G7 Gipfels auf Schloss Elmau festgehalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen