Strukturbasierte Entwicklung von Leitsubstanzen zur pharmakologischen Inhibition des Anaphase-Promoting Complex/Cyclosoms (APC/C): ein experimenteller und computer-basierter Ansatz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Jörg Mansfeld; Professorin Dr. María Teresa Pisabarro
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313437053

Krebserkrankungen stellen in Anbetracht der stetig steigenden Lebenserwartung nicht nur auf persönlicher Ebene, sondern auch gesellschaftlich für das Gesundheitssystem eine große Herausforderung dar. Zur gezielten Bekämpfung schnell proliferierender Krebszellen gilt der Anaphase-Promoting Complex/Cyclosom (APC/C) zunehmend als ein attraktiver und therapeutisch zugänglicher Ansatzpunkt. Trotz dessen gibt es bislang keine zugelassenen APC/C Inhibitoren. In einem interdisziplinären Ansatz vereinen wir unsere Expertise in Zellzyklus- und APC/C-Regulation mit in silico Protein- und Liganden-Design, um Leitsubstanzen zur pharmakologischen Inhibition des APC/C zu entwickeln. Basierend auf neuesten Erkenntnissen zur atomaren Struktur des APC/C und dessen Interaktion mit regulatorischen Proteinen haben wir zwei molekulare Angriffspunkte identifiziert und daraus folgend Moleküle zur Inhibition des APC/C modelliert und synthetisiert. Unsere vorläufigen biochemischen Experimente deuten daraufhin, dass in vitro bereits die ersten Generation der Molekülen den APC/C effizient hemmt. In einem iterativen Optimisierungprozess kombinieren wir in silico state-of-the-art Methoden mit experimenteller Evaluation, um immer potentere und spezifischere APC/C Inhibitoren und schließlich pharmakologisch relevante Leitsubstanzen zur Krebstherapie zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen