Entschlüsselung des menschlichen nonsense-vermittelten mRNA-Abbaus (NMD)

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Dieterich; Professor Dr. Niels H. Gehring
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313641849

eukaryotischen Zellen helfen mehrere Mechanismen der Qualitätskontrolle dabei, defekte oder irreguläre mRNAs zu erkennenund die Produktion fehlerhafter Polypeptide zu vermeiden. Ein gut untersuchter Abbauweg, der als nonsense mediated mRNA decay (NMD) bezeichnet wird, zerstört Transkripte, die vorzeitige Translationsterminationscodons (PTC) enthalten. NMD existiert inallen eukaryotischen Organismen und wird von bestimmten konservierten Faktoren durchgeführt, die aberrante Transkripte mit zukurzem Leseraster eliminieren. Die Aktivität von NMD ist nicht nur auf mRNAs beschränkt, die krankheitsverursachendeNonsensmutationen enthalten. Tatsächlich wird die Mehrheit der NMD-Substrate durch alternative mRNA-Prozessierung hergestellt, was zum Einfügen von PTCs in das reife Transkript führt. NMD fungiert somit als allgemeiner Modulator der Genexpression und verändert direkt oder indirekt die Expressionsniveaus von etwa 5% des Transkriptoms in eukaryotischen Zellen. Trotz der Bedeutung von NMD für die Zusammensetzung des Transkriptoms wurde nur eine kleine Anzahl von Transkripten, die NMD durch alternativeProzessierung aktivieren, im Detail untersucht. Um diese Wissenslücke zu schließen, werden wir mit modernsten Methoden dieNMD-Maschinerie so manipulieren, dass wir einen Katalog aller NMDaktivierenden Transkriptisoformen in menschlichen Zellen erstellen können. Mit diesem neuen Satz von NMD-Substraten werden wir wichtige mechanistische Fragen in Bezug auf die früheErkennungsgsphase sowie die Degradationsphase des NMD untersuchen. Wir werden zusätzlich computergestützte Methodenentwickeln, um systematisch den Effekt von NMD auf die posttranskriptionelle Regulation der Genexpression zu testen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1935: Deciphering the mRNP code: RNA-bound determinants of post-transcriptional gene regulation