The impact of synthetic antimicrobial peptides on macro- and microcirculatory dysfunction in sepsis
Final Report Abstract
Das Überleben von Patienten nach Sepsis und/oder Trauma ist direkt mit dem Ausmaß des Organversagens assoziiert. Pathophysiologisch fällt hierbei der komplexen systemischen Inflammationsreaktion eine entscheidende Rolle zu, in deren Zentrum das Endothel mit seiner luminalen kohlenhydratreichen Schicht, der endothelialen Glykokalyx steht. Trotz intensiver Forschung der letzten Jahrzehnte stehen derzeit keine kausalen pharmakologischen Interventionen zur Kontrolle der überschießenden Inflammationsreaktion nach Sepsis und/oder Trauma zur Verfügung. Ein neuartiger (kausaler), therapeutischer Ansatz könnte der Einsatz synthetisch hergestellter antimikrobieller Peptide sein, die durch ihre Wirkung gegen sowohl pathogene als auch endogene pro-inflammatorische Faktoren, einen dualen Mechanismus in der Infektions- und Inflammationskontrolle besitzen. Im vorliegenden Projekt sollte das Potential synthetisch hergestellter antimikrobieller Peptide als additive pharmakologische Interventionen zur Reduktion des Organversagens nach Sepsis und Trauma untersucht werden. Im ersten Teil des Projektes konnte gezeigt werden, dass das synthetisch hergestellte antimikrobielle Peptid 19-2.5 die septische Kardiomyopathie vermindert und die Überlebenszeit in einem murinen Modell der polymikrobiellen Sepsis erhöht. Der zweite Teil des Projektes belegte, dass das synthetisch hergestellte antimikrobielle Peptid 19-4LF die systemische Inflammationsreaktion und das Organversagen in einem Rattenmodell des schweren hämorrhagischen Schocks vermindert. Weiterführende Untersuchungen belegten, dass die „anti-inflammatorische“ und „organprotektive“ Wirkung dieser synthetisch hergestellten antimikrobiellen Peptide durch die Interaktion mit zirkulierenden Fragmenten der endothelialen Glykokalyx vermittelt werden. Diese Ergebnisse werfen weitere Fragen zur den immunmodulatorischen Wirkmechanismen und alternativen Indikationen und Anwendungsfelder für synthetische antimikrobielle Peptide auf, um im Kampf gegen Krankheitsbilder, die weiterhin mit hoher Letalität und Morbidität sowie einer ökonomischen Herausforderung für das Gesundheitssystem einhergehen, neue Therapieansätze zu entwickeln.
Publications
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(2018) Novel Synthetic, Host-defense Peptide Protects Against Organ Injury/Dysfunction in a Rat Model of Severe Hemorrhagic Shock. Annals of surgery 268 (2) 348–356
Yamada, Noriaki; Martin, Lukas B.; Zechendorf, Elisabeth; Purvis, Gareth S. D.; Chiazza, Fausto; Varrone, Barbara; Collino, Massimo; Shepherd, Joanna; Heinbockel, Lena; Gutsmann, Thomas; Correa, Wilmar; Brandenburg, Klaus; Marx, Gernot; Schuerholz, Tobias
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(2016): The Endothelial Glycocalyx: New Diagnostic and Therapeutic Approaches in Sepsis. Biomed Res Int. 2016:3758278
Martin L, Koczera P, Zechendorf E, Schuerholz T
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(2016): The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates septic cardiomyopathy and prevents down-regulation of SERCA2 in polymicrobial sepsis. Sci Rep, 6, 37277
Martin L, Horst K, Chiazza F, Oggero S, Collino M, Brandenburg K, Hildebrand F, Marx G, Thiemermann C, Schuerholz T
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(2017): The β-D-endoglucuronidase heparanase is a danger molecule that drives systemic inflammation and correlates with clinical course after open and endovascular thoracoabdominal aortic aneurysm repair: Lessons learnt from mice and men. Front Immunol 12;8:68
Martin L, Gombert A, Chen J, Liebens J, Verleger J, Kalder J, Marx G, Jacobs M, Thiemermann C, Schuerholz T
