Translationale Untersuchungen zu den Induktionsmechanismen und Funktionen von Th2 polarisierten CD4+ T-Zellen in der chronischen Leberschädigung und hepatischen Fibrogenese
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Leberfibrose resultiert aus verschiedenen chronischen Lebererkrankungen. Ihr Fortschreiten zur Leberzirrhose hat schwerwiegende Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf der betroffenen Patienten. Das Ungleichgewicht zwischen Deposition und Degradation der extrazellulären Matrix führt zur Narbenbildung, die mit einer gestörten Leberfunktion, portaler Hypertonie und Karzinogenese assoziiert ist. Die Aufschlüsselung der zellulären Interaktionen und der Rolle des entzündlichen Mikromilieus in der erkrankten Leber birgt ein aussichtsreiches Potential zur Identifikation neuer Angriffspunkte in der Therapie der Leberfibrose. Th2-polarisierte CD4+ T-Zellen sind entscheidend daran beteiligt, die Fibrose verschiedener Organe voranzutreiben, und es gibt profunde Hinweise darauf, dass diese Zellen auch bei prototypischen Th2-Erkrankungen wie etwa parasitären Infektionen die Lebervernarbung fördern. Ihre Rolle bei sterilen Entzündungen ist jedoch nicht hinreichend geklärt. Wir postulierten, dass Th2-polarisierte T-Helferzellen auch antigen-unabhängig zur Leberfibrogenese beitragen und dass Th2-assozierte Prozesse konservierte Mechanismen in der Entstehung der Zirrhose darstellen. Wir konnten zeigen, dass das periphere Blut und das Leberkompartiment von Patienten mit chronischer Lebererkrankung und konsekutiver Fibrose und Zirrhose durch eine Th2-Immunantwort gekennzeichnet ist. Bemerkenswert ist, dass die Anzahl der Th2-Zellen in fibrotischen Lebern signifikant erhöht war. IL-33 wurde als wichtiger Impulsgeber für die Th2-Polarisation und T-Zell-Aktivierung identifiziert. Es wird bei entzündlicher Stimulation aus zirkulierenden und intrahepatischen Monozyten, aber auch aus sinusoidalen Endothelzellen und Oval Cells der Leber freigesetzt. In-vitro Analysen legen nahe, dass naive CD4+-T-Zellen in der systemischen Zirkulation zu Th2-Zellen polarisiert werden und dann präferentiell in die entzündete Leber rekrutiert werden, was zu einer Th2-Zell-Akkumulation während der Lebervernarbung führt. Durch weitere Entzündungsreize werden diese Zellen aktiviert und lösen ihr profibrotisches Programm aus. Durch die Sekretion von IL-13 induzieren sie die Aktivierung und Proliferation von hepatischen Sternzellen, wodurch es zu einer übermäßigen Ablagerung von extrazellulären Matrixproteinen kommt. Zusammenfassend wird das Fortschreiten der Fibrose durch die IL-33 abhängige Rekrutierung und Aktivierung von Th2-Zellen angetrieben, was wiederum zu einer IL-13 vermittelten Aktivierung der hepatischen Sternzellen führt. Somit stellt die Unterdrückung einer Th2-Antwort ein vielversprechendes Therapieprinzip in der chronischen Lebererkrankung dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional role of CCL5/RANTES for HCC progression during chronic liver disease. J Hepatol. 2017 Apr;66(4):743-753
Mohs A, Kuttkat N, Reißing J, Zimmermann HW, Sonntag R, Proudfoot A, Youssef SA, de Bruin A, Cubero FJ, Trautwein C
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Impaired Transmigration of Myeloid-Derived Suppressor Cells across Human Sinusoidal Endothelium Is Associated with Decreased Expression of CD13. J Immunol. 2017 Sep 1;199(5):1672-1681
Resheq YJ, Menzner AK, Bosch J, Tickle J, Li KK, Wilhelm A, Hepburn E, Murihead G, Ward ST, Curbishley SM, Zimmermann HW, Bruns T, Gilbert DF, Tripal P, Mackensen A, Adams DH, Weston CJ
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Inhibition of Caspase-8 does not protect from alcohol-induced liver apoptosis but alleviates alcoholic hepatic steatosis in mice. Cell Death Dis. 2017 Oct 26;8(10):e3152
Hao F, Cubero FJ, Ramadori P, Liao L, Haas U, Lambertz D, Sonntag R, Bangen JM, Gassler N, Hoss M, Streetz KL, Reissing J, Zimmermann HW, Trautwein C, Liedtke C, Nevzorova YA
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Low serum transferrin correlates with acute-on-chronic organ failure and indicates shortterm mortality in decompensated cirrhosis. Liver Int. 2017 Feb;37(2):232-241
Bruns T, Nuraldeen R, Mai M, Stengel S, Zimmermann HW, Yagmur E, Trautwein C, Stallmach A, Strnad P
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Inactivation of Caspase 8 in liver parenchymal cells confers protection against murine obstructive cholestasis. J Hepatol. 2018 Aug 22. pii: S0168-8278(18)32297-9
Cubero FJ, Peng J, Liao L, Su H, Zhao G, Zoubek ME, Macias-Rodriguez R, Ruiz-Margain A, Reißing J, Zimmermann HW, Gassler N, Luedde T, Liedtke C, Hatting M, Trautwein C
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Intestinal dysbiosis augments liver disease progression via NLRP3 in a murine model of primary sclerosing cholangitis. Gut. 2019 Aug;68(8):1477-1492
Liao L, Schneider KM, Galvez EJC, Frissen M, Marschall HU, Su H, Hatting M, Wahlström A, Haybaeck J, Puchas P, Mohs A, Peng J, Bergheim I, Nier A, Hennings J, Reißing J, Zimmermann HW, Longerich T, Strowig T, Liedtke C, Cubero FJ, Trautwein C
