Effects of myeloid-cell specific alpha1AMPK deletion on ATII-induced endothelial dysfunction, vascular inflammation and hypertension
Final Report Abstract
Das vorliegende Forschungsprojekt beschäftigte sich mit der Rolle der α1AMPK in myelomonozytären Zellen und dessen Einfluss auf die Gefäßfunktion. Hierzu wurde ein myelomonozytärer α1AMPK Knockout Mausstamm generiert. Dieses Modell wurde gewählt, um die spezifische Wirkung der α1AMPK in Monozyten/Makrophagen sowie Neutrophilen im hoch-Dosis Angiotensin II Model zu untersuchen. Die Daten des vorliegenden Forschungsprojektes weisen erstmals darauf hin, dass myelomonozytär exprimiertes α1AMPK in der Entstehung der Endotheldysfunktion im Model des Angiotensin II induzierten oxidativen Stress eine vorherrschende Rolle spielt. Nur das Fehlen des myelomonozytären α1AMPK führt nach der Angiotensin II Behandlung zu einer deutlich verstärkten Endotheldysfunktion, was unter anderem auf die signifikant gesteigerte ROS Produktion zurückzuführen war. Im gleichen Modell konnte auch der Zusammenhang mit der vaskulären Inflammation dargestellt werden. Fehlt α1AMPK in myelomonozytären Zellen, so führt die Angiotensin II Behandlung zu einer signifikant verstärkten Inflammationsantwort. Es konnten vor allem neue mechanistische Erkenntnisse der α1AMPK in o.g. Immunzellen herausgearbeitet werden. Das Fehlen der α1AMPK verändert die Makrophagen im Organismus zu einem pro-entzündlichen Phänotyp, welches mit der vermehrten Sekretion von entzündungsfördernden Mediatoren (IFN-γ, TNF-α, i-NOS sowie IL-6) einhergeht. Zusätzlich konnte aufgeklärt werden, dass es durch eine gesteigerte Expression von CCR2 sowie des AGTR1 zu der übermäßigen Infiltration von Makrophagen durch die α1AMPK Deletion kommt. Durch Verwendung eines spezifischen CCR2 Antikörpers war die Einwanderung dieser Zellen in die Gefäßwand durch Angiotensin II reversibel. Zusammengefasst wurde in dem Projekt die Wechselwirkung von Metabolismus in Immunzellen und dessen relevante Funktionalität bei der Angiotensin II induzierten endothelialen Dysfunktion wissenschaftlich dargestellt. Insgesamt kann das vorliegende Projekt als erfolgreich betrachtet werden, da die Erkenntnisse die vaskuläre Funktion von α1AMPK besser definieren und neben der entstandenen Publikationen möglicherweise auch in neue Therapieansätze oder auch Präventionsmaßnahmen einfließen können.
Publications
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