Einfluss dendritischer Inhibition auf neuronale Exzitation und Plastizität

• Antragsteller: Dr. Stefan Passlick
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313929909

Die Signalverarbeitung im Säugetiergehirn basiert auf der Balance von Exzitation und Inhibition. Pyramidenneurone, der Hauptzelltyp in Neokortex und Hippokampus, erhalten den Großteil des exzitatorischen und inhibitorischen synaptischen Eingangs auf ihren verzweigten Fortsätzen, den Dendriten. Unser Wissen, wie diese Signale entlang der Dendriten interagieren, ist jedoch gering und beruht hauptsächlich auf theoretischen Annahmen. Früheren Studien zufolge ist Inhibition lokal begrenzt und am effektivsten, wenn sie sich zwischen exzitatorischem Eingang und Zellsoma befindet ("on-path"). Eine aktuelle theoretische Studie zeigte hingegen, dass aufgrund der elektrotonischen Eigenschaften von Dendriten eine weiter entfernte Inhibition ("off-path") wirksamer ist. Zudem scheinen inhibitorische Synapsen zu kooperieren und somit zentral einen größeren Effekt zu haben als an den Synapsen selbst. Wenige gut positionierte inhibitorische Synapsen könnten so eine komplette dendritische Region vom Soma entkoppeln. Andere Beobachtungen deuten darauf hin, dass Inhibition eine Form synaptischer Plastizität regulieren könnte, die auf der exakten zeitlichen Koordination von pre- und postsynaptischer Aktivität beruht ("spike-timing-dependent plasticity").Experimentelle Studien zur Überprüfung dieser Annahmen waren bisher jedoch widersprüchlich. Grund dafür ist vor allem das Fehlen geeigneter Techniken für die erforderliche räumliche und zeitliche Manipulation physiologischer exzitatorischer und inhibitorischer Signale. Außerdem sind inhibitorische Synapsen schwer zu identifizieren.Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens werden wir eine kürzlich entwickelte Technik, genannt "two-color two-photon uncaging" von Neurotransmittern, anwenden, welche die präzise Aktivierung exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen in jeder räumlich-zeitlichen Konfiguration ermöglicht. Um inhibitorische Synapsen zu identifizieren, werden wir pre- oder postsynaptische Strukturen mittels neuer Techniken fluoreszent markieren. Durch die Kombination dieser Methoden mit elektrophysiologischen Aufnahmen in akuten Hirnschnitten werden wir die folgenden Hypothesen experimentell überprüfen können:(i) "Off-path" Inhibition hemmt Exzitation effektiver als "on-path" Inhibition.(ii) Mehrere inhibitorische Synapsen auf benachbarten Dendriten können kooperieren und einen größeren Effekt zentral haben als lokal.(iii) Wenige inhibitorische Synapsen können die Dendritenspezifität von "spike-timing-dependent plasticity" regulieren.Durch die Verwendung modernster optischer und elektrophysiologischer Techniken werden die Ergebnisse unser Wissen über das Zusammenspiel von Exzitation und Inhibition und dessen Effekt auf synaptische Plastizität erheblich erweitern. Wie wichtig das Verstehen dieser Prozesse ist, wird durch neueste Erkenntnisse verdeutlicht, die die Bedeutung dendritischer Inhibition bei Wahrnehmung, Lernen und Gedächtnis und bei neurologischen Erkrankungen zeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Graham Ellis-Davies