Erforschung des Zusammenhangs von einer DJ-1 (PARK7) vermittelten Aktivierung des Folat abhängigen C1 Metabolismus als antioxidativer Wirkmechanismus in kolorektalen Tumoren

• Antragsteller: Dr. Johannes Meiser
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314131633

Unkontrollierbare Zellteilung ist ein Hauptmerkmal von Krebs und fuehrt zu Tumorentwicklung und der Bildung von Metastasen. Um dies zu ermoeglichen, müssen Krebszellen ihre Stoffwechselraten erhöhen. Sie erreichen dies durch eine Veränderung zugunsten einer anabolischen Ausrichtung, gegenüber einem vorwiegend katabolischen System in normalen somatischen Zellen. Als Begleiterscheinung der erhöhten metabolischen Raten lassen sich jedoch in der Regel zunehmende Mengen an reaktiven Sauerstoff Spezien (ROS) beobachten. Die Zellen müssen diesem Effekt aktiv entgegenwirken, um Zelltod zu vermeiden. Hierzu erhöhen Krebszellen ihre intrazelluläre Konzentration an Glutathion, eine der Hauptkomponenten in der Detoxifizierung von ROS. In dem Prozess wird Glutathion oxidiert, und das Enzym Glutathion Peroxidase kann das oxidierte Glutathion unter Verwendung des Co-Faktors NADPH wieder reduzieren. Der Folatabhängige C1-Metabolismus spielt eine wichtige Rolle in der Neubildung von Glutathion und liefert gleichzeitg NADPH, welches zum Recycling des oxidierten Glutathions benötigt wird.DJ-1 (PARK7) ist in der Literatur als Biomarker für verschiedene Krebsformen beschrieben worden und hat selbst das Potential zur Zelltransformation in Kombination mit H-RAS. Die Hauptrolle von DJ-1 dabei ist es, erhöhte ROS Werte in den Zellen zu unterbinden. Die Analyse von veröffentlichten experimentellen Ergebnissen und Daten legt nahe, dass DJ-1 besonders in der frühen Phase der Tumorgenese eine entscheidende Rolle spielt, indem es das zelluläre Potential zur Detoxifizierung von Sauerstoffradikalen erhöht. Basierend auf eigenen Vorarbeiten vermute ich nun, dass dieses von DJ-1 stimulierte, erhöhte Potential zum ROS Abbau durch eine erhöhte Stoffwechselaktivität des Folatabhängigen C1-Metabolismus erreicht wird. Im Rahmen dieses Projektes möchte ich die Details dieser Stoffwechselveränderungen studieren um so Schlüsselstellen zu identifizieren, welche in weiterführenden Arbeiten dazu verwendet werden können, durch eine kombinatorische Behandlung synthetischen Zelltod von DJ-1 abhängigen Krebszellen zu erreichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Alexei Vazquez, Ph.D.