Die Bedeutung des Glukose-sensitiven G-Protein-gekoppelten orphan Rezeptors GPRC5B für die Atherogenese

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Hans-Jörg Hippe
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314210641

Atherosklerose ist nach heutigem Kenntnisstand ein komplexer entzündlicher Prozess der Gefäßwand, der durch Diabetes mellitus und Adipositas beschleunigt wird und sich als kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall manifestiert. Eine effektive spezifisch anti-inflammatorische Therapie der Atherosklerose ist bis heute nicht entwickelt worden. In diesem Projekt wollen wir den neuen Glukose-sensitiven G-Protein-gekoppelten orphan Rezeptor GPRC5B in der Pathogenese der Atherosklerose untersuchen. Humanes GPRC5B ist mit einem erhöhten Body-Mass-Index assoziiert und in der Fruchtfliege Drosophila steuert das GPRC5B Ortholog den Energie- und Lipidmetabolismus. Der GPRC5B-Knockout (KO) supprimiert die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine in Adipozyten und schützt im Mausmodell vor Adipositas und Insulin-Resistenz. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass der GPRC5B-Rezeptor durch Hyperglykämie und inflammatorische Zytokine sowie in humanen Carotis-Plaques und in Blut-Monozyten von Patienten mit Diabetes differentiell reguliert wird. In Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäßwand aktiviert GPRC5B pro-inflammatorische atherogene Signalwege, inklusive NFkappaB. Das Ziel des Projektes ist es, die Rolle von GPRC5B in der Atherogenese in vivo und in vitro aufzuklären. Dazu sollen LDL-Rezeptor-Knockout (LDLR-KO) Mäuse sowohl nach Knochenmarkstransplantation auf Monozyten/Makrophagen-Ebene als auch nach Kreuzung mit transgenen bzw. GPRC5B-KO Mäusen untersucht werden. In diesen Mauslinien wollen wir die Entstehung und Progression atherosklerotischer Plaques unter Normo- und Hyperglykämie nach Streptozocin-induziertem Diabetes analysieren. Ebenso soll der Einfluss von GPRC5B auf die Neointima-Hyperplasie und die Entwicklung einer (Re-) Stenose nach vaskulärem Trauma (z.B. Ballondilatation /-denudation) in den GPRC5B-Mauslinien in vivo und in vitro analysiert werden. Außerdem sollen die beteiligten Signalwege zellspezifisch, insbesondere im Hinblick auf angekoppelte G-Proteine und nachgeschaltete Effektoren sowie die Modulation durch Hyperglykämie, identifiziert werden. Die Aufklärung der Mechanismen und Funktionen der GPRC5B-vermittelten Signal-transduktion in der vaskulären und monozytären Inflammation soll - neben der De-orphanisierung von GPRC5B - zum besseren Verständnis der Atherogenese beitragen und letztlich neue anti-inflammatorische Zielstrukturen zur Behandlung dieser Erkrankung definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Michael Rainer Preusch