Interaktion zwischen dem MEK5/ERK5-Signalweg und der PKB/FoxO Signalkaskade: Zugrunde liegender Mechanismus und seine Relevanz für Gefäßerhalt und Tumorgenese

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314298055

Die MEK5/ERK5-Signalkaskade stellt einen wichtigen protektiven Signalweg dar, der für die Gefäßentwicklung unerlässlich ist. In adulten Gefäßen trägt dieser zur Barrierefunktion des Endothels bei und schützt es vor Apoptose und entzündlicher Aktivierung. Physiologisch wird ERK5 in Endothelzellen durch eine vom Blutfluss erzeugte stetige Schubspannung aktiviert, der eine zentrale Rolle beim Erhalt des Endothels und beim Schutz vor entzündlichen Gefäßkrankheiten zugeschrieben wird. In anderen Zelltypen wird ERK5 auch durch mitogene Stimuli aktiviert und wirkt u.a. in der Haut onkogen, wobei die zugrunde liegenden Mechanismen derzeit nur unzureichend verstanden sind.In Vorarbeiten konnten wir im Endothel eine neue Interaktion zwischen dem MEK5/ERK5-Signalweg und FoxO-Transkriptionsfaktoren aufdecken, bei denen letztere durch ERK5 Stimulation effektiv inaktiviert werden. FoxOs stellen Wachstumsfaktor-sensitive Tumorsuppressoren dar, deren Verlust im Maussystem kontext-spezifisch Tumorgenese, insbesondere die Bildung von Hämangiomen und T-Zell-Lymphomen, fördert. Ihre endotheliale Aktivierung begünstigt aber auch die Entwicklung gefäßassoziierter Krankheiten wie Atherosklerose, indem sie endotheliale Apoptose und Entzündung unterstützt. Unsere Vorarbeiten lassen vermuten, dass ERK5-vermittelte FoxO-Inhibition zur vasoprotektiven und onkogenen Wirkung von ERK5 beitragen könnte.Das beantragte Projekt soll den molekularen Mechanismus dieser neuartigen Interaktion zwischen MEK5/ERK5 und FoxO aufklären. Dabei soll untersucht werden, ob die Aktivierung von ERK5 die Lokalisation, Phosphorylierung und Azetylierung von FoxOs beeinflusst bzw. Protein-Protein-Interaktionen moduliert. Zusätzlich soll die funktionelle Relevanz unserer Befunde im Zusammenhang mit Tumorgenese und entzündlicher Endothelaktivierung getestet werden. In verschiedenen Tumorzellen, u.a. in kutanen T-Zell-Lymphom-, Melanom- und Plattenepithelkarzinomlinien, soll untersucht werden, ob die beobachtete Hemmung von FoxOs durch ERK5 konserviert ist und möglicherweise einen neuen onkogenen Mechanismus darstellt, der therapeutisch ausgenutzt werden könnte. Darüber hinaus möchten wir evaluieren, ob es unter pathologischen Bedingungen wie einer Diabetes-induzierten Hyperglykämie eventuell zu einer Störung der hemmenden Interaktion zwischen ERK5 und FoxOs kommt, was eine Reaktivierung FoxO-abhängiger Genexpression und mutmaßlich Apoptose und Entzündung des Endothels zur Folge hätte.Durch unsere Untersuchungen erwarten wir uns Aufschluss darüber, ob lediglich ein oder aber mehrere Mechanismen gemeinsam die hemmende Wirkung des MEK5/ERK5-Signalwegs auf FoxO-abhängige Genexpression begründen. Wir erhoffen uns zudem die Identifizierung potentieller Zielstrukturen zur therapeutischen Intervention einer schädlichen FoxO-Aktivierung im Kontext endothelialer Entzündungsprozesse und möchten die Frage beantworten, ob ERK5 seine zelltypspezifisch onkogene Wirkung durch Hemmung von FoxOs entfaltet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen