Sesquiterpen- und Sesquiterpenoidderivate in Lebensmittelaromen: Physiologische Derivate und Struktur-Wirkungsbeziehungen in der Modulation von GABAA- und Glycin-Rezeptoren

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Andrea Büttner; Professorin Dr. Carmen Villmann
• Fachliche Zuordnung: Lebensmittelchemie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314348207

Sesquiterpene und Sesquiterpenoide (SQTs) sind eine wichtige Naturstoffklasse, welche durch ihr Vorkommen in verschiedenen ätherischen Ölen, Früchten und Gemüse auch Bestandteil unserer Nahrung ist. Im Rahmen der vorgänger Projekte, wurden qualitative und quantitative Daten zum Vorkommen von SQTs in fünf ausgewählten Pflanzen erhoben und ihre Metabolisierung und Aufnahme im menschlichen Körper wurde untersucht. Darüber hinaus wurden spezifische SQTs isoliert und für Studien zu ihrem allosterisch modulierenden Potenzial an menschlichen GABAA-Rezeptoren verwendet. Hierbei erfolgte eine kurze Ko-Applikation zusammen mit dem Agonisten GABA.GABAA-Rezeptoren sind die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem und wichtige Targets für die Medikamentenentwicklung im Bereich der Antirelaxation, Antikonvulsion und Sedierung. Unsere bisherigen Forschungsarbeiten zeigten, dass einige SQTs das Potenzial haben, als potente allosterische Modulatoren negativ oder positiv modulierend auf verschiedene Rezeptor-Subtypen zu wirken. Außerdem fanden wir heraus, dass binäre Kombinationen von positiven Modulatoren überraschenderweise keine positive Modulation bewirkten. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die während des Verdaus aus Humulen und Caryophyllen gebildeten Substanzen Humulol und Caryolanol einen ausgeprägteren modulatorischen Effekt am GABAA-Rezeptor haben als ihre Ausgangsverbindungen. Dies deutet darauf hin, dass Prozesse, welche in vivo z.B. während des Verdaus stattfinden, eine erhöhte neurotrope Aktivität im Vergleich zu den aufgenommenen Substanzen generieren könnten. SQTs sind lipophile Verbindungen, welche einerseits an die Transmembrandomäne von GABAA-Rezeptoren innerhalb der Phospholipid-Doppelschicht binden können und dadurch direkt auf den Rezeptor einwirken. Andererseits besteht auch die Möglichkeit, dass sie die Zellmembran durchdringen und an die intrazelluläre Domäne des Rezeptors oder an weitere Interaktionspartner der Rezeptoren binden und auf diese Weise die Funktionalität beeinflussen. Intrazelluläre Modulationen wurden bereits für einige SQTs nachgewiesen, was auf eine unterschiedliche Modulation der Rezeptoren in der inhibitorischen Neurotransmission schließen lässt. Um eine gegebenenfalls intrazelluläre Modulation nachweisen zu können, erfordert es eine längere Anwesenheit von SQTs im Assay. In diesem Projekt ist es daher unser Ziel, Kurzzeit- und Langzeiteffekte ausgewählter SQTs an verschiedenen GABAA-Rezeptoren zu bestimmen. Darüber hinaus streben wir auf der Grundlage unserer bisherigen Erkenntnisse eine gezielte Derivatisierung von SQTs und eine anschließende Bewertung ihres modulatorischen Potenzials an verschiedenen GABAA-Rezeptor-Subtypen an. Mit diesen Experimenten wollen wir das Wissen über die Modulation von GABAA-Rezeptoren durch SQTs erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen