Schwächung der innaten anti-bakteriellen Immunantwort in Chronischer Lymphatischer Leukämie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Daniel Robert Engel; Professorin Dr. Barbara Sitek
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314635618

Die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist in den westlichen Industrieländern die am häufigsten vorkommende Leukämieform. Sie ist gekennzeichnet durch schwere Infektionen, wobei 60% der CLL Patienten an den Folgen einer Infektion versterben. Da die Immunantwort gegen Infektionen auf Neutrophilen beruht, möchten wir im Rahmen dieses Antrages die CLL-spezifischen Mechanismen untersuchen, die zu einer Unterdrückung der Neutrophilen Antwort führen. Vorläufige Experimente zeigten eine erhöhte Sterberate bei CLL Mäusen, die mit uropathogenen E.coli infiziert wurden. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Fähigkeit von Neutrophilen zu phagozytieren in CLL Mäusen vermindert war. Die Analyse des Transkriptoms von Neutrophilen aus CLL Mäusen ergab eine erhöhte Aktivität der TGFb-Signalgebung, welches auf einen möglichen Mechanismus für die Suppression von Neutrophilen und einer erhöhten Infektionsanfälligkeit in CLL Mäusen hindeutet. In diesem Antrag möchten wir nun genauer untersuchen, wie die Funktion von Neutrophilen in CLL unterdrückt ist. Aufgrund der Transkriptomdaten aus der Pilotstudie möchten wir auf den TGFb-Rezeptor in Neutrophilen fokussieren, um die Rolle dieses Rezeptors für die verminderte Funktion der Neutrophilen zu untersuchen. Weiterhin möchten wir durch proteomische Analysen von Neutrophilen aus CLL Mäusen weitere Moleküle identifizieren, welche die Suppression der Neutrophilen vermitteln könnten. Zuletzt möchten wir Untersuchungen an CLL Patienten durchführen, welche noch keine anti-Tumor Therapie bekommen haben. Dafür werden Neutrophile aus dem Blut von CLL Patienten gewonnen um proteomische und funktionelle Analysen durchzuführen. Durch vergleichende Auswertungen der experimentellen mit den humanen Datensätzen können generalisierte Aussagen über den Mechanismus der Unterdrückung der Neutrophilen getroffen werden. Diese Ergebnisse werden mechanistisch klären wie Neutrophilen-spezifische Immunantworten durch die CLL unterdrückt werden. Weiterhin werden die Befunde dazu beitragen, neue Behandlungsmöglichkeiten gegen die Unterdrückung der Neutrophilen zu etablieren um Immunantworten bei CLL Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen