Eine konvergente, flexible und stereoselektive Totalsynthese der dimeren Nupharalkaloide 6-Hydroxythionuphlutin und 6-Hydroxythiobinupharidin

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Schneider
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314974693

Die dimeren Nupharalkaloide 6-Hydroxy-Thiobinupharidin und 6-Hydroxy-Thionuphlutin zeichnen sich einerseits durch eine anspruchsvolle Molekülarchitektur und gleichzeitig sehr interessante pharmakologische Eigenschaften aus, die sich z. B. in ihrer anti-metastatischen, Apoptose-induzierenden und immunosuppressiven Wirkung ausdrücken. Eine selektive Totalsynthese einzelner Vertreter dieser Naturstoffklasse ist vor diesem Hintergrund hocherwünscht, konnte jedoch bisher erst eingeschränkt realisiert werden.In diesem Fortsetzungsprojekt beabsichtigen wir, die in der ersten Förderperiode begonnene neue, konvergente und stereoselektive Synthese der beiden Titelverbindungen zu vervollständigen. Bisher konnten wir bereits die beiden vollständig substituierten und funktionalisierten Piperidin-Bausteine in enantiomeren- und diastereomerenreiner Form synthetisieren - auf der Basis einer auch in größerem Maßstab durchführbaren, sehr leistungs-fähigen Sequenz bestehend aus den Schlüsselschritten vinyloger Mannich-Reaktion, Cyclisierung zum Lactam und reduktiver Alkylierung zum 2,6-cis-substituierten Piperidin mittels Liebeskind-Srogl-Kreuzkupplung. Eines der beiden Piperidine konnten wir anschließend stereoselektiv in ein doppelt a-alkyliertes Chinolizidin überführen, das bereits vorfunktionalisiert ist für die Synthese des zentralen, spirocyclischen Thiolans. Insofern haben wir schon das vollständige Kohlenstoff-Rückgrat der Naturstoffe und 7 der 9 stereogenen Kohlenstoff-Zentren mit korrekter absoluter Konfiguration aufbauen können. Im weiteren Verlauf der Synthese ist zunächst die Cyclisierung zum zentralen Thiolan geplant, wofür wir 3 verschiedene Strategien vorschlagen. Anschließend soll das so gebildete Thiolan mit dem zweiten Piperidin-Baustein unter Bildung des zweiten quartären stereogenen Zentrums am zentralen Thiolan-Ring alkyliert und das Produkt innerhalb von lediglich 2 weiteren Stufen in die dimeren Nuphar-Alkaloide cyclisiert werden.Der Syntheseplan ist dabei so konzipiert, dass wenigstens 2 der 4 möglichen diastereomeren Nuphar-Alkaloide zugänglich sein sollten. Diese Stereodivergenz soll dadurch erreicht werden, dass wir beabsichtigen, das geminal-dialkylierte Chinolizidin, den unmittelbaren Vorläufer zum Thiolan, durch Wechsel der Alkylierungsreihenfolge in beiden diastereomeren Formen zugänglich zu machen. Die stereochemische Kontrolle über das zweite spirocyclische stereogene Zentrum, das im Verlauf der Alkylierung des Thiolans aufgebaut werden soll, kann darüber hinaus entweder durch reine Substratkontrolle oder auch durch Steuerung mit Hilfe eines chiralen Auxiliars ermöglicht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen