miR-34a-vermittelte Regulationen in der Mikro-Umgebung von Dickdarm-Karzinomen

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Hermeking
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314976936

Wir haben gezeigt, dass die durch den prototypischen Tumorsuppressor p53 induzierbare microRNA miR-34a ein wesentlicher Bestandteil der Reaktion von Epithelzellen auf Entzündungen ist, die durch das Zytokin IL-6 vermittelt werden (Rokavec et al. (2014) JCI): miR-34a funktioniert im Kontext einer positiven Rückkopplungsschleife, die aus dem IL-6-Rezeptor (IL-6R), STAT3 und miR-34a besteht. Diese Schleife wird in menschlichen Kolorektalkarzinomen (CRCs) aktiviert und ist mit Fernmetastasen und schlechtem Überleben verbunden. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass miR-34a und p53 bei der Unterdrückung von Invasion und Metastasierung in einem sporadischen CRC-Mausmodell zusammenarbeiten und dass ihre kombinierte Inaktivierung in menschlichen CRCs mit einem schlechteren Überleben verbunden ist, als ihre singuläre Inaktivierung (Öner et al., 2018 Gastroenterology). Hier wollen wir Komponenten der IL-6R/STAT3/miR-34a-Rückkopplungsschleife und nachgeschaltete Effektoren mittels genetischer Ansätze und Mausmodelle für CRC und Colitis-assoziierten Darmkrebs (CAC) weiter charakterisieren. Da wir Hinweise auf eine Rolle der miR-34a-Expression in Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) für den invasiven Phänotyp von CACs erhalten haben, wollen wir die Rolle von miR-34a und zwei seiner Ziele, von denen wir fanden, dass sie direkt durch miR-34a reguliert werden, in TAMs und in aus Knochenmark stammenden Makrophagen (BMDMs) im Detail charakterisieren. Eines davon ist CSF1R, der Rezeptor für den Kolonie-stimulierenden Faktor 1 (CSF1), und das andere IL4R, der Rezeptor für Interleukin 4. Beides sind zentrale Regulatoren der TAM M1/M2-Polarisation und damit für das anti- oder pro-tumorigene Potentials von TAMs. Daher werden wir Mäuse mit einer Makrophagen-spezifischen Deletion von CSF1R oder IL4R in Kombination mit einer miR-34a-Deletion analysieren. Wir werden den Einfluss von miR-34a auf Entzündungssignale, mRNA-Expression und Polarisation in BMDMs und TAMs, die von diesen Mäusen stammen, sowie deren Auswirkungen auf die Invasivität von ko-kultivierten CRC-Zellen untersuchen. Zudem soll die Relevanz von miR-34a in Makrophagen für Invasivität und Metastasierung in CAC-Mausmodellen bestimmt werden. Zudem soll die therapeutische Relevanz der CSF1R- und IL4R-Aktivierung durch deren therapeutische Hemmung in miR-34a-defizienten Mäusen mit experimentell induzierten CACs und in einem Mausmodell für das sporadische CRC untersucht werden. Zusätzlich planen wir die Relevanz von miR-34a für die Unterdrückung von Adenomen durch myeloisches p53 im APCmin-Mausmodell zu bestimmen. Die geplanten Analysen stellen einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Rolle von miR-34a als Mediator der Tumorsuppression durch Tumorstroma dar. In der Zukunft könnte die klinische Translation der Ergebnisse relevant für die Behandlung und Prognose von sporadischen und Kolitis-assoziierten Dickdarmkarzinomen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen