Die Rolle der Kationen in RNA Faltung und Funktion: Realistische Modellierung und robuste Vorhersagen

• Antragstellerin: Professorin Nadine Schwierz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315221747

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

RNA-Technologien revolutionieren die modernen Medizin. Durch den schnellen Erfolg bei der Entwicklung der ersten mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 ist RNA ins Zentrum intensiver wissenschaftlicher Forschung gerückt. Neben mRNA, die Antigene oder therapeutisch wirksame Proteine produziert, gibt es weitere Klassen von RNA, die lebensnotwendige und regulatorische Aufgaben in Zellen übernehmen. Dieses Emmy Noether Projekt hatte das Ziel durch Computersimulationen molekulare Einblicke in die Struktur und Funktion solcher RNAs zu liefern. Zunächst konzentrierte sich unsere Forschung auf die Rolle von Ionen bei der Faltung und Funktion von RNA. Um ein umfassendes Verständnis der Wechselwirkung zwischen Ionen und RNA zu ermöglichen, entwickelten wir zunächst atomistische Modelle und fortschrittliche Sampling Techniken. Mit den verbesserten Simulationsmodellen gelang es uns ein breites Spektrum wichtiger physikochemischer Lösungseigenschaften zu reproduzieren, die Wechselwirkungen von Ionen und Nukleinsäuren richtig zu erfassen und genau Übereinstimmung mit experimentell beobachteten Nukleinsäure-Strukturen zu erzielen. Anschließend untersuchten wir weitere Systeme angefangen von doppelsträngigen Nukleinsäuren bis hin zu regulatorisch aktiven Riboschaltern und RNA-Quadruplexen. Die Simulationen lieferten detaillierte Einblicke in die Ionenverteilungen, sowie den Einfluss der Ionen auf die Struktur und die Faltungswege. Schließlich verlagerte die COVID-19-Pandemie den Schwerpunkt des Projekts auf Lipid-Nanopartikel als intelligente Transportsysteme, um RNA in Zellen zu schleusen. Bei der Forschung wurde besonderer Wert auf die Entwicklung genauer Modelle für ionisierbare Lipide und deren Wechselwirkung mit RNA gelegt. Zusammenfassend sind biomolekulare Simulationen zu einem unverzichtbaren Werkzeug für immer größere und komplexere molekulare Systeme geworden sind. Dieses Projekt trug zu einer genauen Beschreibung von Ionen, Nukleinsäuren und Lipiden in Molekulardynamik Simulationen bei, wodurch wichtige molekulare Einblicke in Nukleinsäure Systeme gewonnen werden konnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Coarse-Grained Double-Stranded RNA Model from Quantum-Mechanical Calculations. The Journal of Physical Chemistry B, 122(32), 7915-7928.
  Cruz-León, Sergio; Vázquez-Mayagoitia, Alvaro; Melchionna, Simone; Schwierz, Nadine & Fyta, Maria
  
• Force fields for monovalent and divalent metal cations in TIP3P water based on thermodynamic and kinetic properties. The Journal of Chemical Physics, 148(7).
  Mamatkulov, Shavkat & Schwierz, Nadine
  
• Ion-Specific and pH-Dependent Hydration of Mica–Electrolyte Interfaces. Langmuir, 35(17), 5737-5745.
  van Lin, Simone R.; Grotz, Kara K.; Siretanu, Igor; Schwierz, Nadine & Mugele, Frieder
  
• Hofmeister Series for Metal-Cation–RNA Interactions: The Interplay of Binding Affinity and Exchange Kinetics. Langmuir, 36(21), 5979-5989.
  Cruz-León, Sergio & Schwierz, Nadine
  
• Kinetic pathways of water exchange in the first hydration shell of magnesium. The Journal of Chemical Physics, 152(22).
  Schwierz, Nadine
  
• Extended magnesium and calcium force field parameters for accurate ion–nucleic acid interactions in biomolecular simulations. The Journal of Chemical Physics, 154(17).
  Cruz-León, Sergio; Grotz, Kara K. & Schwierz, Nadine
  
• Kinetic pathways of water exchange in the first hydration shell of magnesium: Influence of water model and ionic force field. The Journal of Chemical Physics, 155(8).
  Falkner, Sebastian & Schwierz, Nadine
  
• Optimized Magnesium Force Field Parameters for Biomolecular Simulations with Accurate Solvation, Ion-Binding, and Water-Exchange Properties in SPC/E, TIP3P-fb, TIP4P/2005, TIP4P-Ew, and TIP4P-D. Journal of Chemical Theory and Computation, 18(1), 526-537.
  Grotz, Kara K. & Schwierz, Nadine
  
• Optimized Magnesium Force Field Parameters for Biomolecular Simulations with Accurate Solvation, Ion-Binding, and Water-Exchange Properties. Journal of Chemical Theory and Computation, 17(4), 2530-2540.
  Grotz, Kara K.; Cruz-León, Sergio & Schwierz, Nadine
  
• Artificial Intelligence Resolves Kinetic Pathways of Magnesium Binding to RNA. Journal of Chemical Theory and Computation, 18(2), 1202-1212.
  Neumann, Jan & Schwierz, Nadine
  
• Combining Coarse-Grained Simulations and Single Molecule Analysis Reveals a Three-State Folding Model of the Guanidine-II Riboswitch. Frontiers in Molecular Biosciences, 9.
  Fuks, Christin; Falkner, Sebastian; Schwierz, Nadine & Hengesbach, Martin
  
• Magnesium force fields for OPC water with accurate solvation, ion-binding, and water-exchange properties: Successful transfer from SPC/E. The Journal of Chemical Physics, 156(11).
  Grotz, Kara K. & Schwierz, Nadine
  
• RNA Captures More Cations than DNA: Insights from Molecular Dynamics Simulations. The Journal of Physical Chemistry B, 126(43), 8646-8654.
  Cruz-León, Sergio & Schwierz, Nadine
  
• Twisting DNA by salt. Nucleic Acids Research, 50(10), 5726-5738.
  Cruz-León, Sergio; Vanderlinden, Willem; Müller, Peter; Forster, Tobias; Staudt, Georgina; Lin, Yi-Yun; Lipfert, Jan & Schwierz, Nadine
  
• Adsorbing DNA to Mica by Cations: Influence of Valency and Ion Type. Langmuir, 39(44), 15553-15562.
  Ibrahim, Mohd; Wenzel, Christiane; Lallemang, Max; Balzer, Bizan N. & Schwierz, Nadine
  
• Combining molecular dynamics simulations and x-ray scattering techniques for the accurate treatment of protonation degree and packing of ionizable lipids in monolayers. The Journal of Chemical Physics, 159(15).
  Grava, Miriam; Ibrahim, Mohd; Sudarsan, Akhil; Pusterla, Julio; Philipp, Julian; Rädler, Joachim O.; Schwierz, Nadine & Schneck, Emanuel
  
• RNA G-quadruplex folding is a multi-pathway process driven by conformational entropy. Nucleic Acids Research, 52(1), 87-100.
  Ugrina, Marijana; Burkhart, Ines; Müller, Diana; Schwalbe, Harald & Schwierz, Nadine
  
• Structural insights on ionizable Dlin-MC3-DMA lipids in DOPC layers by combining accurate atomistic force fields, molecular dynamics simulations and neutron reflectivity. Nanoscale, 15(27), 11647-11656.
  Ibrahim, Mohd; Gilbert, Jennifer; Heinz, Marcel; Nylander, Tommy & Schwierz, Nadine