Die Rolle der Kationen in RNA Faltung und Funktion: Realistische Modellierung und robuste Vorhersagen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nadine Schwierz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315221747

Metallkationen sind unverzichtbar für RNA Faltung und Funktion, zwei eng verknüpfte und lebensnotwendige physiologische Prozesse. Der Mechanismus, durch den Kationen diese Prozesse regulieren hat vielversprechende medizinische und biotechnologische Anwendungen. Ein detailliertes Verständnis ermöglicht es Kationen zielgerichtet einzusetzen, um Strukturbildung, biologische Funktion und sogar Genexpression zu manipulieren oder funktionsfähige RNA nano-Maschinen innerhalb einer Zelle zu bauen. Ein Mangel an Metallkationen im Stoffwechsel führt zudem zur Fehlregulierung lebensnotwendiger Prozesse und steht in Verbindung mit schwerwiegenden neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs. Ein grundlegendes Verständnis von Metallkationen und RNA ist deshalb essentiell, um die moderne Medizin voranzutreiben und neue RNA-basierte Therapien zu entwickeln.Trotz der biologischen Bedeutung fehlt bislang ein tiefgehendes Verständnis des Mechanismus, mit dem Kationen Faltung und katalytische Aktivität von RNA steuern. Experimentell ist dies schwierig, da die Auflösung selbst modernster Techniken nicht ausreicht, um die Wechselwirkung zu charakterisieren. Hier können computerbasierte Methoden wichtige Erkenntnisse liefern. Die Anwendung dieser Methoden stellt jedoch eine Herausforderung dar, da diese ein sehr großes Spektrum an Zeit- und Längenskalen abdecken müssen. Bislang gibt es keine konsistente Methode, um die Wechselwirkung von Kationen und RNA quantitativ zu beschreiben und robuste Vorhersagen über den Einfluss verschiedener Ionen auf Faltung und Funktion von RNA zu treffen. Um diese Lücke zu schließen, werden in dem vorgeschlagenen Projekt moderne Simulationstechniken und konsistente bottom-up Modellierung kombiniert, um ein durchgängiges Verständnis für Metallionen und RNA zu entwickeln. Hierzu werden vier Modelle erarbeitet, um ein umfassendes Gesamtbild zu liefern. Dieses umfasst das gesamte Spektrum von einfachen strukturellen Motiven bis hin zu großen, biologisch relevanten und katalytisch aktiven RNA Makromolekülen. Zunächst wird der Einfluss der häufigsten zellulären Metallkationen auf den kinetischen Faltungspfad untersucht, indem optimierte atomistische und vergröberte RNA Modelle mit leistungsfähigen Sampling Techniken verknüpft werden. Anschließend wird die mikroskopisch aufgelöste Wechselwirkung der Ionen mit RNA in eine umfassende theoretische Beschreibung eingebettet. Hierbei werden optimale Werte für die Ionenlösung ermittelt mit dem Ziel möglichst stabile und funktionsfähige RNA Strukturen zu liefern. Zum Abschluss werden quanten-klassische Simulationen eingesetzt, um den Mechanismus zu entschlüsseln, durch den Kationen die biologische Aktivität von RNA antreiben oder verhindern.Zusammenfassend liefert dies die Grundlage, um durch Metallkationen die Faltung von RNA in funktionsfähige Strukturen gezielt zu steuern und die biologische Funktion zu kontrollieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Kooperationspartner: Dr. Martin Hengesbach; Professor Dr. Harald Schwalbe