Neue Ansätze zur Normalisierung der gestörten mitochondrialen Calcium-Homöostase bei Patienten mit Vorhofflimmern

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Maack; Professor Dr. Wolfgang Niels Voigt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315254108

In Deutschland leiden mehr als 2 Millionen Menschen an Vorhofflimmern (VHF), der häufigsten Herzrhythmusstörung. Aktuelle pharmakologische Konzepte zur Rhythmuskontrolle basieren auf klassischen Antiarrhythmika mit eingeschränkter Effektivität und teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Veränderungen der intrazellulären Ca2+-Homöostase tragen wesentlich zur Pathophysiologie des VHF bei. Ca2+, wichtigster Mediator zwischen elektrischem Reiz und zellulärer Kontraktion, ist auch wichtiger Regulator mitochondrialer Funktionen. Wir konnten zeigen, dass die mitochondriale Ca2+-Aufnahme in atrialen Herzmuskelzellen von Patienten mit VHF vermindert ist, was auf eine gestörte Interaktion zwischen intrazellulären Ca2+ Speichern (sarkoplasmatisches Retikulum, SR) und Mitochondrien zurückzuführen ist. Hier soll daher die Hypothese geprüft werden, dass eine Normalisierung der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme ein neues antiarrhythmisches Therapiekonzept bei VHF darstellt. Wir planen zunächst, Ursachen der gestörten mitochondrialen Ca2+-Homöostase weiter zu entschlüsseln und therapeutische Ansätze zu testen, die die mitochondriale Ca2+-Aufnahme verbessern. Hierzu planen wir Untersuchungen an isolierten Mitochondrien aus Patienten mit VHF und aus humanen zellulären VHF-Modellen. Insbesondere soll die mitochondriale Ca2+-Aufnahme mittels Ca2+-Aufnahme-Assay und die mitochondriale Elektrophysiologie mittels Hochdurchsatz-Patch-Clamp-Verfahren charakterisiert werden. Dabei soll die Wirkung verschiedener pharmakologischer und optogenetischer Ansätze zur Modulation der mitochondrialen Ca2+-Homöostase getestet werden. In einem zweiten Schritt werden wir an atrialen Herzmuskelzellen von Patienten mit VHF und an zellulären VHF-Modellen untersuchen, ob eine Steigerung der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme das Auftreten zellulärer arrhythmogener Veränderungen verhindern kann. Neben pharmakologischen Ansätzen werden wir optogenetische Ansätze nutzen, um die Ca2+-Aufnahme in Mitochondrien direkt zu steigern oder die gestörte Kopplung zwischen SR und Mitochondrien zu verbessern. Im letzten Teil werden wir an einem VHF-Schweinemodell testen, ob eine Verbesserung der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme die Empfindlichkeit für VHF verringert. Hierfür werden wir Ezetimib nutzen, ein klinisch zugelassener Lipidsenker, der auch die mitochondriale Ca2+-Aufnahme steigert. In einer Registerstudie soll zudem retrospektiv untersucht werden, ob Patienten, die mit Ezetimib behandelt werden, eine geringere VHF-Last haben als entsprechende Kontrollpatienten. Zusammenfassend werden unsere Experimente neue Erkenntnisse zu Mechanismen und Auswirkungen einer gestörten mitochondrialen Ca2+-Aufnahme bei VHF auf molekularer, zellulärer und Organebene liefern. Die gewählten Modelle versprechen eine gute Translation in die Klinik und daher soll das Forschungsvorhaben Grundlage sein, um die Modulation der mitochondrialen Ca2+-Aufnahme als potentielles neues Therapiekonzept bei VHF zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen