Die Bedeutung der mitochondrialen Calcium-Homöostase bei der Arrhythmogenese bei Patienten mit Vorhofflimmern.

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Niels Voigt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315254108

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung und ist verbunden mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität. AF ist mit Veränderungen der zellulären Calcium (Ca2+)-Homöostase in Vorhofmyozten assoziiert, welche vermutlich das Auslösen und Aufrechterhalten der Arrhythmie begünstigen. Ca2+, wichtigster Mediator zwischen elektrischem Reiz und zellulärer Kontraktion, ist auch wichtiger Regulator mitochondrialer Funktionen wie ATP-Synthese, Signaltransduktion über reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und programmiertem Zelltod (Apoptose). Der Beitrag einer gestörten mitochondrialen Ca2+-Homöostase und der resultierenden mitochondrialen Dysfunktion zur Arrhythmogenese bei AF ist weitestgehend unbekannt. Erkenntnisse über die Bedeutung der Mitochondrien bei Arrhythmien stammen ausschließlich von Experimenten an ventrikulären Kardiomyozyten. Ob ähnliche Mechanismen bei AF eine Rolle spielen ist unbekannt und Gegenstand des beantragten Forschungsvorhabens.Wir planen die Untersuchung von Struktur und Funktion atrialer Mitochondrien und deren Ca2+-Homöostase an Vorhofmyozyten von Patienten mit Sinusrhythmus und persistierendem (chronischem) AF (cAF). Es sollen Mechanismen identifiziert werden, über die Störungen der Mitochondrien zur atrialen Arrhythmogenese beitragen könnten. Zunächst werden wir elektronen- und konfokalmikroskopische Bildgebungsverfahren nutzen, um Größe, Form und Verteilung atrialer Mitochondrien bei Patienten mit Sinusrhythmus und cAF zu vergleichen. Mit Hilfe molekularbiologischer Techniken soll die strukturelle Interaktion zwischen sarkoplasmatischem Retikulum (SR), dem wichtigsten zellulären Ca2+-Speicher, und Mitochondrien untersucht werden. Die Expression von für die mitochondriale Ca2+-Homöostase wichtigen Proteinen soll mittels Western-Blot erfasst werden. In Vorversuchen haben wir die Messung von mitochondrialer Ca2+-Konzentration mit Hilfe von Mitycam etabliert, einem Ca2+-sensitiven Indikatorprotein, welches nach adenoviraler Infektion humaner Vorhofmyozyten selektiv in Mitchondrien exprimiert wird. Wir planen simultane Messungen von Membranströmen zusammen mit zytosolischer und mitochondrialer Ca2+-Konzentration während unterschiedlicher Stimuli, um die funktionelle Interaktion zwischen SR und Mitochondrien zu untersuchen. Weitere Messungen von mitochondrialem Membranpotential, NADH/FAD und mitochondrialem ROS an Vorhofmyozyten sollen Veränderungen der mitochondrialen Funktion bei cAF aufzeigen. Schließlich soll der Beitrag einer gestörten Mitochondrienfunktion zu etablierten zellulären Arrhythmiemechanismen, wie Verkürzung der Aktionspotentialdauer, Alternans und späten Nachdepolarisationen, aufgezeigt werden.Die Experimente werden neue Erkenntnisse über Struktur und Funktion von Mitochondrien im Vorhof liefern, insbesondere bei Patienten mit cAF. Das Forschungsvorhaben soll die Grundlagen bilden, um die Modulation der Mitochondrienfunktion als potentielles neues Therapiekonzept bei AF zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen