Die Rolle von Neuroligin-3 und Neuroligin-4 in der synaptischen Übertragung, Langzeitplastizität und dem Gleichgewicht von Erregung und Hemmung in den Körnerzellen des Gyrus dentatus

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Jedlicka
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315380608

Der Gyrus dentatus des Hippocampus ist wichtig für Lernen und Gedächtnis. Die Verarbeitung von Informationen im Netzwerk des Gyrus dentatus hängt dabei von einem gut austarierten Gleichgewicht neuronaler Erregung und Hemmung ab. Dieses wird wiederum von der molekularen Zusammensetzung der erregenden und hemmenden Synapsen bestimmt. In diesem Projekt steht daher die Untersuchung von Neuroliginen (NL) im Vordergrund. Die NL sind eine Gruppe synaptischer Proteine, die - wie in eigenen Vorarbeiten an NL1 und NL2 gezeigt werden konnte - für das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung an den Synapsen des Gyrus dentatus eine entscheidende Rolle spielen. NL3 und NL4 gelten als medizinisch besonders relevante Vertreter der NL, da Genmutationen in NL3 und NL4 mit Autismus-Spektrum-Störungen assoziiert sind. Die Störung des Gleichgewichts von Erregung und Hemmung wird als ein Schlüsselmechanismus in der Pathogenese von Autismus gesehen. Bisher sind jedoch die hemmenden und erregenden synaptischen Funktionen von NL3 und NL4 in vivo noch völlig unverstanden. Unsere wichtigsten Fragen sind: Wie kann NL3 und NL4 die Eigenschaften der erregenden und hemmenden synaptischen Eingänge von Körnerzellen beeinflussen? Führt der Verlust von NL3 oder NL4 in Körnerzellen zu einer Verminderung ihrer Erregbarkeit und synaptischer Plastizität? Welchen Einfluss haben NL3 und NL4 auf die Netzwerk-Aktivität im Gyrus dentatus? Was sind die Auswirkungen einer NL3 oder NL4 Deletion auf die Hemmung im Netzwerk? Wie wirkt sich eine selektiv in Körnerzellen veränderte NL3 oder NL4 Expression auf das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung aus? Wird der Output der Körnerzellen durch NL3 oder NL4 reguliert?Dieses Projekt wählt einen neuen experimentellen Ansatz, um die Rolle von NL3 und NL4 im Gyrus dentatus von lebenden Tieren aufzudecken. Dazu sollen elektrophysiologische Ableitungen in Kombination mit genetischen und morphologischen Methoden eingesetzt werden, um auf zellulärer und Netzwerkebene die funktionalen Auswirkungen des Verlusts von NL3 und NL4 in Körnerzellen des Gyrus dentatus zu analysieren. Im Projekt werden konditionale Knockout-Mäuse verwendet, um die Effekte einer Zell-spezifischen Deletion von NL3 in Körnerzellen zu studieren. Konkret soll (1) in vivo mit extrazellulären Feldpotential-Ableitungen, (2) ex vivo und in vitro mit intrazellulären Patch-Clamp-Ableitungen und immunhistochemischen Analysen gearbeitet werden, um die Bedeutung von NL3 und NL4 für das Gleichgewicht von Erregung und Hemmung im Gyrus dentatus aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen