E-Cadherin und β-Catenin Signalübertragung in Langerhans Zellen und DC zur Aufrechterhaltung der Immunhomöostase in der Mundschleimhaut

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Clausen
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315501751

Epitheliale Barrieren wie die Haut, Lunge und Mundschleimhaut sind ständig harmlosen Umweltantigenen und Pathogenen ausgesetzt und halten die Homöostase mit den kommensalen Bakterien aufrecht. Dendritische Zellen (DC), einschließlich Langerhans Zellen (LC), die nur in der Epidermis und im oralen Epithel vorkommen, sind strategisch an diesen Barrieren positioniert und haben die einzigartige Fähigkeit, Immunität und Toleranz auszubalancieren. In der ersten Förderperiode haben wir herausgefunden, dass die Adhäsion durch E-Cadherin/β-Catenin für LC wesentlich ist, um ihre typische dendritische Morphologie auszubilden, ohne ihre Funktion zu beeinträchtigen. Darüber hinaus steuert die β-Catenin-Signalübertragung die DC Funktion in der Lunge und reguliert die Schwere einer Asthmareaktion. In der Mundschleimhaut können Dysbiose und chronische Infektionen mit z.B. Porphyromonas (P.) gingivalis Parodontose verursachen, die zu einer irreversiblen Zerstörung des zahnstützenden Gewebes führt. LC sind unverzichtbar, um die Homöostase der Schleimhaut aufrechtzuerhalten und den entzündungsbedingten Verlust des Alveolarknochens zu vermindern. Ob E-Cadherin/β-Catenin in LC/DC für die Aufrechterhaltung der mikrobiellen und Immunhomöostase essentiell sind, ist unbekannt. Ziel dieses Projekts ist es daher, die Rolle der E-Cadherin/β-Catenin-Signalübertragung bei LC und DC der Mundschleimhaut im Steady-State und während einer Entzündung zu entschlüsseln. Dazu werden einzigartige LC/DC-spezifischen E-Cadherin und β-Catenin Knockout-Mäuse sowie Mäuse verwendet, die stabilisiertes, konstitutiv aktives β-Catenin in LC/DC exprimieren. Unsere Vorarbeiten zeigen, daß das Fehlen von E-Cadherin die LC-Morphologie, -Entwicklung und/oder -Wanderung in der Mundschleimhaut beeinträchtigt. Obwohl die Gesamtzahl der DC nicht verringert ist, lôst dies Dysbiose, T-Zell-Infiltration und proinflammatorische Zytokinproduktion aus. Andererseits resultiert eine konstitutiv aktive β-Catenin-Signalübertragung in LC/DC in mehr regulatorischen T-Zellen in der Mundschleimhaut. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine detaillierte Analyse der E-Cadherin und β-Catenin Signalwege bei der LC/DC-vermittelten Immunhomöostase in der Mundschleimhaut im Steady-State und während einer Infektion/Entzündung. Insbesondere werden wir dabei die Zusammensetzung der oralen Mikrobiota und der durch P. gingivalis induzierten Parodontose bei diesen transgenen Mäusen untersuchen. Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung werden wir die Mechanismen erforschen, die von E-Cadherin/β-Catenin-Signalen in LC/DC der Mundschleimhaut beeinflusst werden. Die erwarteten Ergebnisse werden unser Verständnis der zellulären und molekularen Netzwerke, die zu oraler Dysbiose und Parodontose führen, erheblich verbessern. Diese Studie wird zudem neue Targets identifizieren, die verbesserte immuntherapeutische Strategien zur Behandlung von Parodontose ermöglichen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen