Indolamin-2,3-Dioxigenase (IDO)-Induktion in T-Zellen als neuer Mechanismus tumorinduzierter Immunsuppression im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Peter Düwell; Professor Dr. Maximilian Schnurr
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315563603

Tumore sind in der Lage sich durch Aufbau eines immunsupprimierenden Tumormilieus, charakterisiert durch Infiltration von regulatorischen Zellpopulationen, Sekretion immunsuppressiver Zytokine und Expression von Checkpoint Molekülen vor dem körpereigenen Immunsystem, insbesondere vor zytotoxischen T-Zellen, zu schützen. Immuncheckpoint Inhibitoren haben die Immuntherapie von Tumoren revolutioniert und bilden eine wichtige Säule in der gezielten Therapie verschiedenster Tumorentitäten. Zu diesen zählt auch das Enzym Indolamin-2,3-Dioxigenase (IDO), welches die essentielle Aminosäure L-Tryptophan in immunsuppressive L-Kynurenine umsetzt. Es ist ein wichtiger Bestandteil des mütterlichen Immunsystems zum Schutz des Föten im Uterus, den sich auch Tumore zu Nutze machen, um dem körpereigenen Immunsystem zu entkommen. IDO wird im Tumormilieu von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) und von Tumorzellen exprimiert. Durch den IDO-vermittelten Abbau von Tryptophan wird die T-Zellproliferation inhibiert. Zudem induzieren entstehende Abbauprodukte, die Kynurenine, über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) T-Zell-Apoptose. IDO-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischer Erprobung für diverse Tumorentitäten.Eigene Vorarbeiten zum Pankreaskarzinom zeigen erstmals, dass die Expression von IDO speziell in tumorinfiltrierenden T Zellen hochreguliert wird und dass diesbezüglich von Tumorzellen produzierter transforming growth factor-beta (TGF-beta) eine zentrale Rolle spielt. Dieser bislang unbekannte Mechanismus könnte dazu beitragen, dass Tumore über die TGF-beta-vermittelte Induktion von IDO in T Zellen diese funktionell abschalten und letztlich in den Zelltod (Suizid) treiben. In Vorversuchen reduzierte die Hemmung von IDO sowohl in humanen als auch murinen CD4+ bzw. CD8+ T Zellen signifikant den T-Zell-Apoptose auslösenden Einfluss von Pankreaskarzinomzellen. Im Rahmen des beantragten Projektvorhabens wollen wir die Rolle der TGF-beta/IDO-Achse in T-Zellen im Pankreaskarzinom detailliert untersuchen. Für die Überprüfung dieser Hypothese stehen uns verschiedene in vitro und in vivo Modelle zu Verfügung, in denen die Regulation von IDO in T-Zellen und daraus abgeleitete funktionelle Konsequenzen in Tumor- und Vakzine-Modellen untersucht werden können. Anhand von Gewebeproben eines gut charakterisierten Patientenkollektivs wird die IDO-Expression im Pankreaskarzinom histologisch untersucht und eine mögliche Korrelation der Expressionsstärke bzw. -lokalisation (Tumorzellen, APC, T-Zellen) mit Tumorbiologie und Prognose ermittelt. Um die zellspezifische Funktion von IDO in der Tumorimmunologie zu charakterisieren wird eine konditionelle IDO1-knockout Maus generiert. Dieses Mausmodell erlaubt erstmals die Rolle von IDO in spezifischen Immunzellpopulationen, insbesondere in T-Zellen, zu untersuchen und dessen Einfluss auf die Immunkontrolle von Tumoren zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen