Mechanismen bei der Induktion immunologischer Toleranz

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Wiebke Sommer
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315564180

Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Untersuchung zugrundeliegender Mechanismen, die zur Induktion einer stabilen immunologischen Toleranz bei Empfängern von Herz- und Nierentransplantaten führt. Diese Beobachtung, dass Nieren eine toleranz-begünstigende Funktion besitzen zeigten Experimente, in denen Minipigs neben einer heterotopen Herztransplantation eine Nieren-Co-Transplantation erhielten. Interessanterweise führte die Kombination beider Organe zu einer stabilen Langzeit-Toleranz gegenüber beiden Organen. Dieses Phänomen wurde Kidney-induced cardiac allograft tolerance (KICAT) genannt. Für die beschriebenen Experimente werden im Primatenmodell (NHP) heterotope Herz- und Nierentransplantationen durchgeführt.Eine wichtige Rolle in der Vermittlung immunologischer Toleranz wird Foxp3+CD25+CD4+ regulatorischen T Zellen (Treg) zugeschrieben. Fokus der Forschung soll zunächst eine Charakterisierung der Rolle von Treg in KICAT sein. CCR4 ist ein Oberflächenprotein, dass spezifisch auf Effektor Tregs exprimiert wird. Mithilfe eines neu entwickelten anti-human CCR4-Immunotoxins, das spezifisch Effektor-Treg in NHP depletiert, können Tregs in NHP eliminiert werden. Sollte diese Depletion eine immunologische Toleranz verhindern, könnte die existentielle Rolle von Treg in der Entstehung einer stabilen immunologischen Toleranz weiter definiert werden. Zusätzlich sollen regulatorische T Zellen detaillierter charakterisiert werden. Hierzu sollen u.a. neue Oberflächenmoleküle, CD49b und LAG-3, die spezifisch CD4+-Typ-1-regulatorische Zellen bei NHP kennzeichnen genutzt werden um Subpopulationen von Tregs näher zu definieren. Die Entstehung einer immunologischen Toleranz durch co-transplantierte Nierenimplantate soll durch weitergehende Untersuchung von Zellen in der Niere untersucht werden. Im Fokus stehen dabei plasmacytoid dendritic cells (pDC). Diese CCR9+pDCs scheinen Einfluss auf die Umwandlung von CD4+ naïve T-Zellen in Tregs zu haben, was einen pro-tolerogenen Effekt dieser Zellen anzeigen würde. Zusätzlich könnte eine immunologische Toleranz über über einen spezifischen Oberflächenmarker von PDCs, BDCA-2, entstehen. Hierfür soll in Experimenten eine Blockade von pDCs über die Gabe eines spezifischen monoklonalen Antikörpers gegen CD303 (Anti-CD303 mAB), einem BDCA-2 Äquivalent, erzielt werden. Es wird angenommen, dass eine pDC Depletion zu einer Reduktion von Tregs führt, was effektiv KICAT verhindern würde. Zuletzt soll die Rolle von Erythropoetin (EPO) auf die Entstehung von KICAT untersucht werden. Untersuchungen an CD4+CD8+-T-Zellen haben gezeigt, dass diese Zellen Erythropoetin-Rezeptoren (EPO-R) exprimieren und ein dosis-abhängiger Effekt von EPO auf allogene CD4+-T-Zell Proliferation besteht, was einen immunsuppressiven Effekt herleiten könnte. Neben einer hochdosierten Augmentation von EPO soll über eine Blockade von EPO über den Wirkstoff Acriflavine die Auswirkungen auf eine immunologische Toleranzentwicklung überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Joren Madsen, Ph.D.