Effekt genetischer Polymorphismen in der 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase (11beta-HSD1) auf den Cortisolstoffwechsel im Knochen: ein Schritt zu einem besseren Verständnis individueller Osteoporoserisiken

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Heide Siggelkow; Professor Dr. Mladen Vassilev Tzvetkov
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315858031

Mit einer Prävalenz von 50% bei 75 jährigen ist die Osteoporose eine der Hauptursachen für eine eingeschränkte Lebensqualität im Alter. Man nimmt an, dass 50 bis 80% der Variabilität der Knochendichte (BMD) genetisch bedingt sind. In zwei retrospektiven Studien eine Assoziation zwischen genetischen Polymorphismen in der 11-beta Hydroxysteroid Dehydrogenase (11beta-HSD1), BMD und Frakturrisiko in Osteoporosepatienten gezeigt werden. In unserer Analyse hatten ältere Osteoporosepatienten mit einem homozygoten A-Allel für den rs11811440 Polymorphismus eine deutlich bessere Knochendichte (T-score Verbesserung 0.8). Dieser Effekt war deutlich stärker als publizierte Effekte in bisher bekannten Osteoporose-Risikogenen. Dieses Projekt soll unsere Ergebnisse bestätigen, weiter prospektiv vertiefen, aber vor allem den molekularen und zellbiologischen Mechanismus hinter der beobachteten Assoziation aufklären. Das Projekt besteht aus drei experimentellen Ebenen (Level), jede fokussiert sich auf ein strategisches Ziel. Level 1 (die molekularbiologische Ebene) soll den Mechanismus aufklären, auf welche Art und Weise der Polymorphismus rs11811440 und andere Polymorphismen in Intron 5 des 11beta-HSD1 Gens die Genexpression und Enzymaktiviät beeinflussen. Level 2 (die zellbiologische Ebene) soll nachweisen, inwiefern die 11beta-HSD1 Aktivität, im allgemeinen und im Besonderen auf Grund von genetischen Polymorphismen, den Cortisolmetabolismus und die Knochenzelldifferenzierung in Zelllinien und in humanen Primärzellen von Patientenproben beeinflusst. Level 3 (die klinische Ebene) sind zwei prospektive klinische Studien in Osteoporosepatienten mit dem Ziel, den Zusammenhang zwischen den Polymorphismen im 11beta-HSD1 Gen mit der Knochendichte, Muskelfunktion und Frakturrate und in einer Subgruppe anhand der Histomorphometrie zu zeigen. Wir erwarten, dass homozygote A-Allel Träger des rs11811440 SNP (oder anderer funktionell relevanter und genetisch gelinkter Polymorphismen im 11beta-HSD1 Gen), einen niedrigen Cortisolspiegel (nach Dexamethason), weniger Fettanteil im Knochenmark, die höchste BMD, die beste Muskelfunktion und die niedrigste Frakturrate haben. Wir wollen beweisen, dass rs11811440 SNP (oder andere funktionell relevante und genetisch gelinkter Polymorphismen im 11beta-HSD1 Gen) die 11beta-HSD1 Expression beeinflussen, das Verhältnis von Cortison zu Cortisol in den Knochenvorläuferzellen verändern und die Differenzierung zwischen Fett und Knochen im Knochenmark beeinflussen und damit das Osteoporoserisiko beeinflussen.Dieses Projekt könnte die genetischen Polymorphismen des 11beta-HSD1 Gens als Marker zur Osteoporose Risikobestimmung etablieren und den Weg für eine individualisierte Diagnostik und Therapie der Osteoporose bereiten. Darüberhinaus können diese systematisch gesammelten Daten und Patientenproben für multiple weitere Studien bezüglich genetischer oder nicht-genetischer Variabilität im Bezug auf das Osteoporoserisiko verwendet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen