Mammalian sterile 20-like kinase 1 (MST1) als wesentlicher Regulator der Neutrophilentransmigration bei der Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Sperandio
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315921328

Die Leukozytenrekrutierung bei der Entzündung ist ein wichtiger immunologischer Prozess, der es Leukozyten erlaubt, das Blutgefäßsystem zu verlassen und in entzündetes Gewebe einzuwandern. Der Rekrutierungsvorgang folgt einer Kaskade von Adhäsions- und Aktivierungsschritten, der grob in Leukozytenrollen, Leukozytenadhäsion und Leukozytentransmigration eingeteilt wird. Eine ganze Reihe von angeborenen Immundefekten (z.B. Leukozytenadhäsionsdefizienz Typ-I, LAD-I) führt zu einer eingeschränkten Rekrutierung von Leukozyten ins Gewebe, wodurch u.a. das Auftreten schwerer bakterieller Infektionen begünstigt wird. Im Jahr 2012 haben drei Forschergruppen (u.a. unser Kooperationspartner Prof. Christoph Klein, Univ.-Kinderklinik, LMU München) unabhängig voneinander eine neue Immundefizienz-Erkrankung beschrieben, bei der es durch eine loss-of-function Mutation zum Verlust der mammalian sterile 20-like Kinase 1 (MST1) kommt. Patienten mit dieser Erkrankung zeigen u.a. ein gehäuftes Auftreten rekurrierender bakterieller und viraler Infektionen, eine ausgeprägte Lymphopenie sowie eine gesteigerte Apoptoseneigung. Im entsprechenden Mausmodell (Mst1-gendefiziente Mäuse) konnte zudem eine starke Beeinträchtigung der Lymphozytenadhäsion beobachtet werden. Dieser Adhäsionsdefekt wurde auf eine gestörte Mobilisierung von beta2 Integrin LFA-1 enthaltenden Vesikeln an die Lymphozytenoberfläche zurückgeführt. Da entsprechende Untersuchungen der Adhäsionseigenschaften von MST1-defizienten neutrophilen Granulozyten (und Monozyten) bisher fehlen, sollen im vorliegenden Projekt die Rekrutierungseigenschaften MST1-defizienter neutrophiler Granulozyten im Mausmodell sowie bei Patienten mit MST1 Defizienz untersucht werden. Unsere ersten vorläufigen Ergebnisse zeigten überraschenderweise keine Einschränkung der LFA1 Funktion in MST1-defizienten neutrophilen Granulozyten bei Maus und Mensch. Jedoch konnten wir in ersten tierexperimentellen Versuchen unter Verwendung der intravitalen Multiphotonenmikroskopie im Cremastermuskel der Maus eine starke Beeinträchtigung der Transmigration von Neutrophilen auf der Ebene der Basalmembranpenetration beobachten. Dies scheint begleitet von einer stark eingeschränkten intrazellulären Mobilisierung der Integrine VLA3 und VLA6, sowie der Neutrophilen Elastase (NE) an die Oberfläche von MST1-defizienten Neutrophilen. VLA3, VLA6 und NE werden als wichtige Faktoren für eine erfolgreiche Penetration der Basalmembran im Rahmen der Leukozytenrekrutierung diskutiert. Zusammenfassend soll der vorgelegte Projektantrag dazu dienen, die aus unseren Vorversuchen aufgestellte Hypothese einer steuernden Wirkung von MST1 bei der Penetration der Basalmembran im Rahmen der Leukozytenrekrutierung zu bestätigen. Hiermit wäre die MST1-Defizienz die erste, beim Menschen beschriebene Erkrankung mit einer Störung der Neutrophilen-spezifischen Basalmembranpenetration.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen