Bedeutung von alpha2A-Adrenoceptoren bei renaler Entzündung und Fibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Stegbauer
• Subject Area: Nephrologie
• Term: since 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 315973252

Die Prävalenz chronischer Nierenkrankheiten (CKD) nimmt zu. Unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung haben CKD Patienten eine hohe Morbidität und Mortalität. Die CKD ist durch eine fortschreitende tubulär-interstitielle Fibrose aufgrund chronischer Entzündungsprozesse und eines maladaptiven Organumbaus gekennzeichnet. Dies macht eine Nierenersatztherapie häufig notwendig. Eine niedrig dosierte immunsuppressive Therapie schwächt die Entzündungsantwort und scheint die Nierenfunktion zu schützen. Die genauen entzündungsbedingten Mechanismen, die zur Progression der CKD führen, sind nicht vollständig geklärt. Die CKD ist durch eine erhöhte Sympathikusaktivität gekennzeichnet, was zur Progression der CKD und Mortalität beiträgt. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass präsynaptische Alpha2A-Adrenozeptoren (α2A-AR) die Noradrenalinfreisetzung in der Niere hemmen und dadurch eine ausgeprägte hypertensive Nierenschädigung verhindern. Wenn die hemmenden α2A-AR ausgeknockt sind, wird in der Niere bei Angiotensin-II-induzierter Hypertonie mehr Noradrenalin freigesetzt, was zu einer gesteigerten Vasokonstriktion, Gefäßhypertrophie sowie Natrium- und Wasserrückresorption führt. Diese Dysregulation verursacht glomeruläre sowie tubulo-interstitielle Schäden und Fibrose. Zusätzlich sind α2A-AR auch an Immunzell-vermittelten Entzündungsreaktionen beteiligt, die zu Organdysfunktionen führen. Es gibt zwei potenzielle Mechanismen, durch die α2A-AR Entzündung und Fibrose bei CKD beeinflussen können. Erstens kann eine erhöhte Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nerven lymphatischer Organe den Phänotyp und die Funktion von Immunzellen modulieren. Und zweitens können α2A-AR, exprimiert auf Immunzellen, deren Phänotyp und Funktion modulieren und dadurch zur Entwicklung von Fibrose beitragen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass Noradrenalin die Expression von proinflammatorischen M1-Markern wie iNOS, IL-6 und TNF-α auf Makrophagen erhöht. Darüber hinaus konnten wir bereits zeigen, dass die Transplantation von Knochenmark aus α2A-AR-KO-Mäusen in WT-Mäusen die Entwicklung von Entzündungen und Fibrose in der Niere nach einseitiger Ureterobstruktion signifikant reduziert. Diese Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle von α2A-AR auf Immunzellen bei der Entstehung der Nierenfibrose hin. Der genaue Mechanismus und Immunzelltyp, der für diese Effekte verantwortlich ist, ist unklar. Daher bestehen die übergeordneten Ziele dieses Projekts darin, (1) den Beitrag einer erhöhten sympathischen Noradrenalinfreisetzung auf den Phänotyp und die Funktion von Immunzellen zu untersuchen und (2) die Rolle, der auf Makrophagen und T-Zellen exprimierten, α2A-AR bei der Entwicklung von Entzündungen und Nierenfibrose zu charakterisieren. Um diese wichtige Aufgabe zu bewältigen, haben wir bereits zelltypspezifische α2A-AR-defiziente Mäuse erzeugt, bei denen wir entweder gezielt präsynaptische oder postsynaptische α2A-AR auf Makrophagen oder T-Zellen entfernt haben.

• DFG Programme: Sachbeihilfen