Optogenetische Kontrolle von epileptischen Anfällen in einem mittels simultaner Kalzium-Messung und fMRT kartierten Netzwerk

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Budde; Professor Dr. Cornelius Faber
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316102862

Dieses Projekt verwendet eine neuartige und bislang einzigartige Kombination der Methoden Optogenetik, faser-basierte Kalzium-Messung und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um neuronale Netzwerke in einem Rattenmodell der humanen Absence-Epilepsie (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg, GAERS) zu untersuchen und neue Strategien für optogenetische Interventionen bei epileptischen Anfällen zu erkunden. Epilepsie betrifft mehr als ein halbe Million Menschen in Deutschland, jedoch sind die Mechanismen der zu Grunde liegenden fehlgeleiteten Netzwerkaktivität im Gehirn immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Kalzium-Messungen ermöglichen die Detektion von Anfällen und eine tiefgreifende Analyse und Interpretation der simultan gemessenen fMRT Daten. Hämodynamische Antworten, welche mit der fMRT detektiert werden, können spezifisch für bestimmte Hirnregionen oder Phasen der Anfälle bestimmt werden. Die Technik des line scanning fMRT ermöglicht es sogar hämodynamische Antwortfunktionen für einzelne Schichten des Kortex direkt auszulesen. Auf Grundlage von akkuraten hämodynamischen Antwortfunktionen kann die durch epileptische Anfälle bedingte Hirnaktivität genau kartiert werden und Knotenpunkte der Netzwerk-Fehlfunktion sowie möglicherweise essentielle sogenannte choke points außerhalb des bislang bekannten Netzwerks identifiziert werden. In Experimenten mit Gehirnschnitten werden diese choke points systematisch untersucht und Strategien zur optogenetischen Manipulation von Anfällen erprobt. Erfolgreiche Strategien werden anschließend in das in vivo Modell übertragen und dort mit kombinierter Optogenetik-Kalzium-fMRT untersucht. So wird mit diesem Projekt erstmalig eine umfassende Untersuchung von neuronaler und hämodynamischer Aktivität des epileptischen Netzwerks im gesamten Gehirn, einschließlich potentieller choke points in entfernteren Hirnarealen möglich. Dadurch können schließlich die vielversprechendsten Ansätze für eine optogenetische Intervention bei epileptischen Anfällen identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen