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Die Rolle von Guaninnukleotid-Austauschfaktoren der Vav-Familie und deren Substraten in der Signalleitung des B-Zell-Antigenrezeptors

Antragsteller Dr. Niklas Engels
Fachliche Zuordnung Immunologie
Förderung Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316628671
 
B-Lymphozyten sind zentrale Komponenten des Immunsystems aufgrund ihrer Fähigkeit Pathogene oder von Pathogenen stammende Komponenten, wie z.B. bakterielle Toxine zu erkennen und mit der Produktion von protektiven Antikörpern zu reagieren. Die Erkennung körperfremder Substanzen (Antigene) wird durch B-Zell-Antigenrezeptoren (BZRs) vermittelt, die auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert werden. Die Bindung von Antigenen an BZRs löst die Aktivierung intrazellulärer Signalwege aus, die die Differenzierung der Zellen in Antikörper-produzierende Plasmazellen induzieren. Die BZR-proximalen signalleitenden Mechanismen beinhalten ein konzertiertes Zusammenspiel von zytosolischen Tyrosinkinasen, Adapterproteinen und Lipid-modifizierenden Enzymen. Dieses Zusammenspiel führt zur Produktion von Lipid-derivierten sekundären Botenstoffen und einem anschließenden Anstieg der zytosolischen Konzentration von Ca2+ Ionen. Darüber hinaus weisen publizierte Arbeiten sowie unsere eigenen Vorarbeiten auf eine Beteiligung von Proteinen aus der Vav-Familie an diesen Prozessen hin. Die Funktion von Mitgliedern der Vav Proeinfamilie wird generell in ihrer Fähigkeit gesehen als Guaninnukleotid-Austauschfaktoren für G-Proteine der Rho/Rac-Familie zu fungieren und damit die Aktivität von BZR-distalen MAP-Kinasen zu regulieren. Allerdings zeigen Daten aus gentechnisch veränderten Mäusen, dass Vav1 und Vav2 auch für BZR-proximale Signalprozesse, wie z.B. die Mobilisierung von Ca2+, essenziell sind. Die biochemischen Mechanismen, die dieser Funktion zu Grunde liegen, sind jedoch unbekannt. Mittels der TALEN-vermittelten zielgerichteten Mutagenese-Technologie haben wir ein humanes B-Zell-Modellsystem generiert, dass defizient für Vav1 ist. Diese Vav1-negative humane B-Zelllinie weist den gleichen Ca2+-Mobilisierungsdefekt auf wie B-Zellen aus Vav1/2 doppelt-defizienten Mäusen. Die Rekonstitution der Vav1-defizienten humanen B-Zellen mit katalytisch inaktivem Vav1 kann die BZR-induzierte Ca2+-Mobilisierung nicht wieder herstellen. Zusammengenommen weisen die verfügbaren Daten darauf hin, dass entgegen der gegenwärtigen Auffassung die BZR-induzierte Freisetzung von Ca2+-Ionen nicht nur von Tyrosinkinasen und Phospholipid-modifizierenden Enzymen gesteuert wird, sondern eine weitere Klasse von enzymatischer Aktivität benötigt, die von Guaninnukleotid-Austauschfaktoren der Vav-Familie ausgeführt wird. In dem Projekt werden wir die molekularen Mechanismen charakterisieren mittels derer Proteine der Vav-Familie sowie deren Substrate, kleine G Proteine aus aus der Rho/Rac-Familie, die BZR-proximalen Signalleitungsprozesse kontrollieren, die wiederum der Aktivierung und Differenzierung von Gedächtnis-B-Zellen in Antikörper-produzierende Plasmazellen zu Grunde liegen. Die Ergebnisse können als Grundlage für die zukünftige Entwicklung von therapeutischen Strategien zur Behandlung von B-Zell-assoziierten Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, Allergien und B-Zell-Tumoren dienen.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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