Integrierte Planung von Pilotstudien und konfirmatorischen Studien in der klinischen Forschung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Projekts war die Entwicklung von Methoden zur Optimierung der integrierten Planung von Pilot- und konfirmatorischer Studie in der klinischen Forschung. Dies geschah am Beispiel von Phase-II/III-Arzneimittel-Entwicklungsprogrammen, bestehend aus einer Phase-II-Studie, die bei vielversprechenden Ergebnissen mit (mindestens) einer Phase-III-Studie weitergeführt wird. Die Ergebnisse können ohne Modifikationen auf die allgemeinere Situation einer Sequenz von Pilot- und konfirmatorischer Studie übertragen werden. Mit der in diesem Projekt vorgestellten Utility-Funktion können optimale Phase-II/III-Arzneimittel-Entwicklungsprogramme bestimmt werden, die den erwarteten Nutzen durch optimale Wahl der Designparameter maximieren. Die Utility-Funktion berücksichtigt dabei die Kosten des Programms, den erwarteten Nutzen bei der erfolgreichen Markteinführung des Produkts und ein Entwicklungsrisiko (erwartete Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Programms). Aus dem Forschungsprojekt resultierten Methoden zur optimalen Planung von Phase-II/III-Arzneimittel-Entwicklungsprogrammen für verschiedene Endpunkte (Zeit bis zum Eintritt eines definierten Ereignisses, binäre und stetige Endpunkte), bei der die Modellierung der tatsächlichen angenommenen Behandlungswirkung(en) als fester Effekt oder durch Verteilungen vorgenommen wird. Um der Selektionsverzerrung, das heißt der Überschätzung des Behandlungseffekts nach einer Go-Entscheidung, entgegenzuwirken, wurden verschiedene Adjustierungsmethoden in das Framework für Überlebenszeit-, binäre und stetige Endpunkte aufgenommen. Ein breites Spektrum möglicher Szenarien für die Entwicklung von Medikamenten wird durch die Einbeziehung von Methoden für Programme mit mehreren Phase-III-Studien, mit mehreren Armen oder mehreren Endpunkten abgedeckt. Insbesondere wurden die Methoden für Medikamenten- Entwicklungsprogramme mit Überlebenszeit-, binären oder stetigen Endpunkten einschließlich einer, zwei, drei oder vier Phase-III-Studien untersucht. Außerdem wurden Methoden für Programme mit drei Armen in Phase II und zwei oder drei Armen in Phase III für den Endpunkt „Zeit bis zum Eintritt eines definierten Ereignisses“ untersucht. Die Optimierung von Medikamenten-Entwicklungsprogrammen mit zwei Endpunkten wurde für den Fall von Überlebenszeit- und stetigen Endpunkten untersucht. Die Flexibilität des Frameworks wurde anhand mehrerer Weiterentwicklungen demonstriert, beispielsweise durch Hinzunahme der Option, die Phase II zu überspringen, die Durchführung von Optimierungen mit Nebenbedingungen oder die Berücksichtigung von Zeiteffekten. Zur Veranschaulichung wurden Planungsszenarien gewählt, die typischerweise in Onkologie-, Alzheimer- und Depressionsstudien zum Einsatz kommen, wobei die Kosten- und Nutzenparameter realitätsnah anhand verfügbarer Literatur gewählt wurden. Verschiedene Kosten-/Nutzenszenarien und unterschiedliche Verteilungen/Werte für die tatsächlich angenommenen Behandlungseffekte wurden untersucht, um zu quantifizieren, wie sich die optimalen Designparameter und somit wichtige Grundfaktoren verschiedener Programmdesigns ändern. Basierend auf den Ergebnissen wird empfohlen, (multiplikativ) adjustierte Schätzer des Behandlungseffekts der Phase II zur Berechnung des Stichprobenumfangs für Phase III in einem Phase-II/III- Arzneimittelentwicklungsprogramm mit Go/no-go-Entscheidungsregel zu verwenden. Die quantitative Begründung für die Wahl des Adjustierungsparameters (das „Adjustierungsausmaß") erfolgt durch die Einbeziehung der Adjustierungsparameter in die Optimierung. Die Bewertung der Wirtschaftlichkeit verschiedener konkurrierender Medikamentenentwicklungs-Strategien, der Vergleich eines Medikamenten-Entwicklungsprogramms mit einer größeren Phase-III-Studie im Vergleich zur Durchführung mehrerer Phase-III-Studien, der Durchführung von zwei- oder dreiarmigen Phase-III- Studien oder Medikamenten-Entwicklungsprogrammen mit mehreren primären Endpunkten, ergab, dass es keine Designkonfiguration gibt, die für alle Szenarien optimal ist. Es zeigte sich vielmehr, dass die optimalen Designparameter von den Kosten- und Nutzenparametern sowie von den/dem angenommenen Behandlungseffekt(en) abhängen. Somit müssen die Designparameter jeweils für die konkrete Situation angepasst werden. Es wird daher empfohlen, die im Rahmen des Projektes entwickelten Optimierungsverfahren und die zugehörige Software zu verwenden, um optimale Designs zu finden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018). Optimal planning of phase II/III programs for clinical trials with multiple endpoints. Pharmaceutical Statistics 17(5), 437-457
Kieser, M., Kirchner, M., Dölger, E. & Götte, H.
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(2019). Optimal sample size allocation and go/no-go decision rules for phase II/III programs where several phase III trials are performed. Biometrical Journal 61(2), 357-378
Preussler, S., Kieser, M. & Kirchner, M.
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(2020). Optimal designs for multi-arm phase II/III drug development programs. Statistics in Biopharmaceutical Research
Preussler, S., Kirchner, M., Götte, H. & Kieser, M.
