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Projekt
Erforschung der ventrikulären Arrhythmieentwicklung in der hypertrophen Kardiomyopathie in einem Mausmodell und Patientenproben
Antragsteller
Dr. Frederik Flenner
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Kardiologie, Angiologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316865582
Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine der häufigsten erblichen Herzkrankheiten. Charakteristisch ist eine Verdickung vor allem des linken Ventrikels, welche eine Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens verursachen kann. Darüber hinaus leiden HCM Patienten häufig an Herzrhythmusstörungen, die sowohl die Vorhöfe als auch die Herzkammern betreffen können. Die Herzrhythmusstörungen der Kammern sind akut lebensbedrohlich und können auftreten, bevor andere Krankheitsanzeichen sichtbar sind. Wie diese Rhythmusstörungen ausgelöst werden, ist unbekannt. Erste Erkenntnisse aus Untersuchungen an Mäusen, die eine HCM verursachende Mutation im Gen für kardiales Troponin T tragen, deuteten darauf hin, dass eine durch die Mutation erhöhte Kalziumsensitivität der Myofilamente der Muskelzellen ursächlich für die Rhythmusstörungen sein könnte. Diese Mäuse entwickelten zwar keine Herzverdickung, zeigten allerdings eine erhöhte Anfälligkeit für Rhythmusstörungen unter beta-adrenerger Stimulation, die mit einer Verkürzung von ventrikulären Aktionspotentialen einherging. In dem von uns verwendeten Mybpc3-KI Mausmodell, welches auf einer in Patienten aufgetretenen Mutation im Gen für das kardiale Myosin-bindende Protein C basiert, traten in Herzmuskelzellen und Herzmuskelpräparaten ebenfalls vermehrt Rhythmusstörungen unter beta-adrenerger Stimulation auf. Auch dieses Mausmodell zeigt eine erhöhte Kalziumsensitivität der Myofilamente, im Gegensatz zum Troponin T-Modell entwickeln für die Mutation homozygote Mybpc3-KI Mäuse allerdings eine Herzverdickung und die ventrikulären Aktionspotentiale sind verlängert. Dies deutet darauf hin, dass nicht alle Mutationen, die eine Erhöhung der Kalziumsensitivität der Myofilamente hervorrufen, das ventrikuläre Aktionspotential in gleicher Weise beeinflussen. Weiterhin ist zu vermuten, dass in homozygoten Mybpc3-KI Mäusen Veränderungen auftreten, die das Aktionspotential zusätzlich modulieren. Im beantragten Projekt sollen diese Veränderungen identifiziert werden und untersucht werden, ob sie zum erhöhten Auftreten von Rhythmusstörungen in diesem Modell beitragen und/oder ob die erhöhte Kalziumsensitivität der Myofilamente die alleinige Ursache hierfür ist. Hierbei ist von Vorteil, dass Mäuse, welche die Mybpc3 Mutation heterozygot tragen, zwar eine erhöhte Kalziumsensitivität der Myofilamente, jedoch keine Herzverdickung zeigen. Die gesammelten Ergebnisse werden darüber hinaus an Proben aus Herzen von HCM Patienten überprüft. So sollen mögliche Ursachen für das Auftreten von ventrikulären Rhythmusstörungen in der HCM gefunden werden und geklärt werden, ob sich diese Ursachen in Patienten mit und ohne Herzverdickung unterscheiden. Mithilfe dieses Projekts könnten neue Ansatzpunkte für gezielte pharmakologische Therapien gegen ventrikuläre Rhythmusstörungen gefunden werden.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
