CARDINAL - Kardiomyozyten-stämmige vesikuläre nichtkodierende RNAs und post-ischämisches kardiales Remodelling

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Thum, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316872437

Kardiovaskuläre Erkrankungen umfassen die Haupttodesursache in Europäischen Ländern trotz derzeitig hohem Stand therapeutischer Maßnahmen. Diabetes mellitus, mit derzeit ca. 347 Millionen betroffenen Menschen weltweit, stellt ebenso ein dramatisches Gesundheitsproblem dar; insbesondere aufgrund des projektierten 50%igem Anstieg der Inzidenz in den nächsten 10 Jahren. Eines der Probleme in der Therapie des Typ2 Diabetes ist die unzureichende Wirkung von verschiedensten Behandlungen auf Diabetes-induzierte kardiale Umbauprozesse und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Gerade deswegen zielen derzeitige Forschungsprojekte auf die Identifizierung von Signalwegen und genetischen Netzwerken ab, die für eine ausgeglichene kardiale Homäostase wichtig sind. Nach einem Myokardinfarkt, kommt es zu einer Freisetzung von löslichen Chemokinen, Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die eine entzündliche Reaktion hervorrufen und auf kardiale Reparaturprozesse Einfluss nehmen. Es gibt allerdings zahlreiche offene Fragen, wie die verschiedenen kardialen Zellen in diesem Zusammenhang untereinander kommunizieren insbesondere in einem ischämischen Milieu. Unsere Hypothese ist, dass extrazelluläre Vesikel (EV) lokal im Herzen von Kardiomyozyten nach Infarkt freigesetzt werden und dass der Transfer von nicht-kodierenden RNAs über diese Vesikel zu verschiedenen umliegenden nicht-kardiomyozytären Zellen Einfluss auf die lokalen Inflammations- und Fibroseprozesse und damit auf die Infarktheilung hat. Dieser Antrag hat daher die folgenden Ziele: 1. Charakterisierung von in EV befindlichen nicht-kodierenden RNAs (microRNAs und long noncoding RNAs), die isoliert werden von infarziertem Myokard diabetischer Mäuse, von kultivierten Kardiomyozyten und von induced pluripotency stem cell-derived (iPSC) Kardiomyozyten. 2. Identifizierung und Analyse eines EV Transfers zu Zielzellen in vitro und in vivo im Kontext eines Typ II Diabetes, sowie funktionelle Analyse der Zielzellen (inflammatorische Zellen und kardiale Fibroblasten) nach Transfer von in EV befindlicher nichtkodierender RNAs. 3. Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes mittels Anreicherungsverfahren von noncoding RNAs durch synthetische Liposomen oder durch RNA-inhibitorische Oligonukleotide. Dieses Projekt bringt ein deutsches und 2 französische Teams zusammen, die zusammen die führende Expertise in Inflammations- und Fibrosemechanismen nach Myokardinfarkt haben, sowie in der Biologie von extrazellulären Vesikeln und nichtkodierenden RNAs. Die preliminären Daten der Partner zeigen dass myokardiale EV mit nichtkodierenden RNAs angereichert sind und dass diese EVs tatsächlich von umliegenden Fibroblasten und Inflammationszellen aufgenommen werden. Diese Beobachtungen lassen eine erfolgreiche Bearbeitung der Fragestellungen erwarten mit dem Ziel der Entwicklung einer neuen Therapiestrategie des kardialen Remodelings durch Modulation von in EV befindlichen noncoding RNAs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Chantal Boulanger, Ph.D.; Dr. Xavier Loyer, Ph.D.; Professor Dr. Philippe Menasché; Professor Dr. Jean-Sebastien Silvestre