Untersuchungen zur immunmodulatorischen und neuroregenerativen Rolle der Formyl-Peptid-Rezeptoren nach der bakteriellen Meningitis

• Antragsteller: Professor Dr. Lars-Ove Brandenburg
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316888920

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die bakterielle Meningitis führt nach wie vor in vielen Fällen zum Tode und trotz erfolgreicher Behandlung zu zahlreichen neurologischen Ausfällen. Das Gehirn ist vor eindringenden Erregern durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und das angeborene Immunsystem geschützt. Die eingedrungenen Krankheitserreger werden durch Mustererkennungsrezeptoren erkannt, darunter die G-Proteingekoppelten Formylpeptidrezeptoren (FPR), die von Immunzellen des zentralen Nervensystems exprimiert werden. Die FPR weisen ein breites Spektrum an Liganden auf, einschließlich anti- und proinflammatorische Liganden. Hier untersuchten wir die Auswirkungen des Annexin-A1-mimetischen Peptids Ac2-26, einem anti-inflammatorischen FPR-Liganden in einem Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis. Auf der einen Seite untersuchten wir dabei den Einfluß von Ac2-26 in der Akutsituation und auf der anderen Seite im weiteren Verlauf der Erkrankung einschließlich einer Antibiotika-Therapie. Die Ergebnisse in der akuten Phase der Meningitis konnten verdeutlichen, daß Ac2-26 die Entzündungsreaktion im Verlauf der Pneumokokken-Meningitis reduziert. Unsere Ergebnisse konnten zeigen, daß die Ac2-26-Injektion die Einwanderung peripher Immunzellen als das Vorhandensein der Pneumokokken im Gehirn reduziert. Die Aktivierung der ortständigen Gliazellen wird ebenfalls verringert. Weiterhin konnten wir bestätigen, daß die über Ac2-26 beobachteten Effekte durch den FPR2 vermittelt werden. Weiterhin war die Entzündung bei Fpr2-defizienten Mäusen stärker ausgeprägt als bei Fpr1-defizienten Mäusen. Die Ergebnisse der Langzeitversuche zeigen keine Verbesserung im eingesetzten Verhaltenstest Morris Water Maze durch die Behandlung mit Ac2-26 während der Pneumokokken-Meningitis. Jedoch konnte ein Anstieg der Neurogenese nachgewiesen werden durch die Behandlung. Zusätzlich konnte eine Zunahme der Genexpression von Synaptophysin bei den mit Ac2-26 behandelten Tieren festgestellt werden. Insgesamt konnten unsere Ergebnisse das Verständnis um die Rolle der FPR und seines Liganden Ac2-26 in der Pneumokokken-Meningitis verbessern. Ac2-26 und andere FPR2-Modulatoren könnten vielversprechende Targets für die Entwicklung neuer Therapien gegen Streptococcus pneumoniaeinduzierte Meningitis sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• CRAMP deficiency leads to a pro-inflammatory phenotype and impaired phagocytosis after exposure to bacterial meningitis pathogens. Cell Communication and Signaling, 15(1).
  Kress, Eugenia; Merres, Julika; Albrecht, Lea-Jessica; Hammerschmidt, Sven; Pufe, Thomas; Tauber, Simone C. & Brandenburg, Lars-Ove
  
• Lack of chemokine (C-C motif) ligand 3 leads to decreased survival and reduced immune response after bacterial meningitis. Cytokine, 111, 246-254.
  Aust, Vanessa; Kress, Eugenia; Abraham, Stephanie; Schröder, Nicole; Kipp, Markus; Stope, Matthias B.; Pufe, Thomas; Tauber, Simone C. & Brandenburg, Lars-Ove
  
• The annexin A1/FPR2 signaling axis expands alveolar macrophages, limits viral replication, and attenuates pathogenesis in the murine influenza A virus infection model. The FASEB Journal, 33(11), 12188-12199.
  Schloer, Sebastian; Hübel, Nicole; Masemann, Dörthe; Pajonczyk, Denise; Brunotte, Linda; Ehrhardt, Christina; Brandenburg, Lars‐Ove; Ludwig, Stephan; Gerke, Volker & Rescher, Ursula
  
• The formyl peptide receptor agonist Ac2-26 alleviates neuroinflammation in a mouse model of pneumococcal meningitis. Journal of Neuroinflammation, 17(1).
  Rüger, Marvin; Kipp, Eugenia; Schubert, Nadine; Schröder, Nicole; Pufe, Thomas; Stope, Matthias B.; Kipp, Markus; Blume, Christian; Tauber, Simone C. & Brandenburg, Lars-Ove
  
• The N-Formyl Peptide Receptor 2 (FPR2) Agonist MR-39 Exhibits Anti-Inflammatory Activity in LPS-Stimulated Organotypic Hippocampal Cultures. Cells, 10(6), 1524.
  Trojan, Ewa; Tylek, Kinga; Leśkiewicz, Monika; Lasoń, Władysław; Brandenburg, Lars-Ove; Leopoldo, Marcello; Lacivita, Enza & Basta-Kaim, Agnieszka