Neurexophilin/alphaNeurexin Komplexe und ihre spezifischen Beiträge zur dynamischen Organization synaptischer Signalwege

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Missler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316996371

Neurone kommunizieren über Synapsen, die aus spezialisierten prä- und postsynaptischen Membrandomänen bestehen. Da sich diese Kontaktstellen während der Entwicklung erst differenzieren und dann lebenslang an wechselnde, externe Reize adaptieren müssen, hängt ihr Funktionieren von der Verfügbarkeit vieler Schlüsselmoleküle zur richtigen Zeit am richtigen Ort ab. Die Zelladhäsionsmoleküle Neurexine (Nrxn) spielen zusammen mit ihren Bindungspartnern eine essentielle Rolle an Synapsen. Bislang ist jedoch nur wenig über deren Transport und Dynamik außerhalb und innerhalb synaptischer Terminale bekannt. Wir haben kürzlich die Hypothese aufgestellt, dass Neurexophiline (Nxph), alphaNrxn-spezifische Bindungspartner, im Komplex mit Nrxn die physiologischen Eigenschaften von Synapsen mitbestimmen könnten. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Nxph1 und Nxph3, zwei Nxph Isoformen mit differentieller Verteilung an exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen im Gehirn, diese unterschiedlich modulieren. Wir haben außerdem beobachtet, dass Nxph1 die Oberflächenmobilität von alphaNrxn stark beeinflusst, was eine mechanistische Möglichkeit eröffnet wie Nxph1/alphaNrxn bzw. Nxph3/alphaNrxn Komplexe synaptische Kontakte modulieren. In diesem Projekt möchten wir daher die molekularen Eigenschaften dieser beiden Komplexe vergleichen und ihr dynamisches Verhalten in transfizierten hippokampalen Neuronen von Wildtyp and genetisch veränderten Mäusen untersuchen. Um herauszufinden, wie und warum diese Komplexe die synaptische Transmission beeinflussen, wollen wir außerdem die Freisetzung von Neurotransmittervesikeln in diesen Kulturen analysieren. Dieses Projekt betrachtet Synapsen daher als dynamische Strukturen, deren molekulare Ausstattung und funktionelle Eigenschaften durch unterschiedliche Nxph/alphaNrxn Komplexe verändert werden können. Solche Veränderungen ermöglichen Neuronen, ihre Synapsen lokal und zeitlich koordiniert anzupassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen