Pathomechanismen der Induktion und Aufrechterhaltung der Autoimmunantwort bei Psoriasis

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Christoph Prinz
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317045689

Psoriasis ist eine komplexe T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung, die genetische Veranlagung und Umweltrisikofaktoren verbindet. Das HLA-Klasse-I-Allel HLA-C*06:02 ist das Hauptrisikogen. Das Psoriasisrisiko wird beeinflusst durch Epistase zwischen HLA-C*06:02 und Varianten der endoplasmatischen Aminopeptidase I (ERAP1), die Vorläuferpeptide auf die geeignete Länge für die Bindung an HLA-Klasse-I-Moleküle trimmt. Da HLA-Klasse-I-Moleküle Peptidantigene von intrazellulären Proteinen präsentieren, muss eine HLA-Klasse-I-restringierte Immunantwort gegen eine bestimmte Zielzelle gerichtet sein.Psoriasis-Läsionen entstehen bei epidermaler Infiltration und Aktivierung von CD8+ T-Zellen. Mit einem pathogenen T-Zell-Rezeptor (TZR) aus einem läsionalen epidermalen CD8+ T-Zell-Klon eines HLA-C*06:02-positiven Psoriasispatienten hatten wir nachgewiesen, dass HLA-C*06:02 eine Autoimmunreaktion gegen Melanozyten vermittelt, und wir hatten ein Peptid aus ADAMTS-like protein 5 (ADAMTSL5) als melanozytäres Autoantigen identifiziert. Diese Daten belegen, dass Psoriasis eine Autoimmunerkrankung ist, und sie bilden die Grundlage für das laufende und geplante Forschungsprojekt. Der pathogene psoriatische V Alpha 3S1 / V Beta 13S1-TZR bietet für die Untersuchung der Immunpathogenese der Psoriasis eine einzigartige Möglichkeit. Bei keiner anderen menschlichen Autoimmunerkrankung war ein solcher Ansatz bisher erfolgreich.In der aktuellen Projektphase konnten wir zeigen, dass pro-inflammatorische Signale und prädisponierende HLA-Allele bei der T-Zell-vermittelten psoriatischen Autoimmunantwort zusammenwirken. Wir haben gezeigt, dass die systemische Entzündung der Psoriasis zumindest teilweise auf der Hautentzündung beruht. Wir haben die strukturellen Merkmale des autoantigenen psoriatischen ADAMTLS5-Peptids charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass protektive und Risikovarianten von ERAP1 die Entstehung der Autoimmunantwort gegen ADAMTSL5 durch differenzielle Generierung des antigenen ADAMTSL5-Peptids aus Peptidvorläufern beeinflussen. Wir haben verschiedene Umweltantigene aus Pathogenen, Mikrobiota und Nahrungsmitteln identifiziert, die durch Kreuzreaktivität des V Alpha 3S1 / V Beta 13S1-TZRs eine ADAMTSL5-spezifische Autoimmunantwort induzieren könnten.Im Fortsetzungsantrag soll die Untersuchung der spezifischen Rolle von ERAP1 in der HLA-C*06:02-restringierten Autoimmunantwort gegen ADAMTSL5 und Melanozyten abgeschlossen werden; wir wollen die Relevanz von Umwelt-Trigger-Antigenen für die Induktion einer kreuzreaktiven Autoimmunantwort gegen ADAMTSL5 analysieren; und wir planen, B-Zell-Autoantigen(e) zu identifizieren, die den ADAMTSL5-spezifischen V Alpha 3S1 / V Beta 13S1-TZR ligieren und so eine kontinuierliche Generierung autoreaktiver Melanozyten-spezifischer psoriatischen T-Zellen vermitteln. Insgesamt erwarten wir, dass diese Untersuchungen das Verständnis der psoriatischen Autoimmunpathogenese vervollständigen und ein allgemeines Konzept für T-Zell-vermittelte Autoimmunität liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen