Meta-analyse genomweiter Assoziationsstudien zur Identifikation und Charakterisierung genetischer Varianten, die mit Nierenfunktionsverlust assoziiert sind
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im täglichen klinischen Alltag und in den meisten Kohortenstudien wird die aktuelle Nierenfunktion anhand einer Bestimmung von Kreatinin im Serum, Alter, Geschlecht und Hautfarbe mittels einschlägiger Formeln wie der CKD-EPI-Formel geschätzt (estimated glomerular filtration rate based on creatinine: eGFRcrea). Nierenfunktionsverlust wird anhand serieller Bestimmungen von eGFRcrea im Abstand von mehreren Monaten bis Jahren diagnostiziert. Schneller Nierenfunktionsverlust ist assoziiert mit chronischem dialysepflichtigen Nierenversagen und schweren kardiovaskulären klinischen Endpunkten. Im Gegensatz zur einmaligen Bestimmung der Nierenfunktion in der Allgemeinbevölkerung ist der genetische Hintergrund des jährlichen Nierenfunktionsverlusts nicht untersucht. In einer Meta-Analyse von genomweiten Assoziationsstudien von 42 Kohortenstudien im internationalen Chronic Kidney Disease Genetics Consortiums (CKDGen) und der United Kingdom Biobank definierten wir Nierenfunktionsverlust auf zweierlei Art, in Anlehnung an internationale Leitlinien: Abfall von eGFRcrea um mindestens 3ml/min/1.73m2 pro Jahr (“Rapid3” mit 34,874 Fällen und 107,090 Kontrollen) und Abfall von eGFRcrea um mindestens 25% und Abfall der eGFR unter 60ml/min/1.73m2 (CKDi25 mit 19,901 Fällen und 175,244 Kontrollen). Wir identifizierten für diese zwei Definitionen von Nierenfunktionsverlust 5 unabhängige Varianten in 4 genetischen Loci mit genomweiter Signifikanz nahe UMOD-PDILT (n=2), PRKAG2, WDR72 und OR2S2. In projektbegleitenden Arbeiten konnten wir in einer weiteren Meta-Analyse mit >1 Millionen Individuen im CKDGen Konsortium 265 genetische Loci identifizieren, die mit einer einmaligen Bestimmung von eGFRcrea assoziiert sind. Von diesen 265 Loci waren 2 Varianten nahe GATM und LARP4B auch signifikant mit Nierenfunktionsverlust assoziiert. Durch bioinformatische Analysen konnten im OR2S2 Locus OR2S1P, GNE und CD72 als Kandidatengene mit möglichem funktionellen Zusammenhang zwischen der von uns identifizierten Variante mit Nierenerkrankungen herausgearbeitet werden. Interessanterweise hatten Individuen mit hohem genetischen Risiko an diesen 7 genetischen Loci (8- 14 Risiko-Allele) im Gegensatz zu Individuen mit niedrigem genetischen Risiko (0-5 Risiko-Allele) ein signifikant um 20% erhöhtes Risiko für akute Nierenschädigung aber nicht für terminale Niereninsuffizienz. Unsere Ergebnisse bieten wichtige Ansatzpunkte für zukünftige Erforschung des biologischen Zusammenhangs der identifizierten Loci mit Nierenfunktionsverlust.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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1000 Genomesbased meta-analysis identifies 10 novel loci for kidney function. Sci Rep 2017;7:45040
Gorski, M, ..., Fuchsberger, C
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A catalog of genetic loci associated with kidney function from analyses of a million individuals. Nat Genet 2019;51(6):957-972
Wuttke M, ..., Pattaro C
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Genome-wide association meta-analyses and fine-mapping elucidate pathways influencing albuminuria. Nat Commun 2019;10:4130
Teumer A, ..., Kottgen A
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Poor risk factor control in outpatients with diabetes mellitus type 2 in Germany: The DIAbetes COhoRtE (DIACORE) study. PLoS One 2019;14:e0213157
Rheinberger M, Jung B, Segiet T, Nusser J, Kreisel G, Andreae A, Manz J, Haas G, Banas B, Stark K, Lammert A, Gorski M, Heid IM, Krämer BK and Böger CA
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Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels. Nat Genet 2019;51:1459-1474
Tin A, ..., Kottgen A
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Meta-analysis uncovers genome-wide significant variants for rapid kidney function decline. Kidney Int 2021
Gorski M, ..., Heid IM
