Inflammatorische Neurodegeneration verursacht durch Sialinsäureveränderungen der Glykokalyx

• Antragstellerin: Dr. Bettina Linnartz-Gerlach
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317148800

Jede Zelle ist mit einer dichten Schicht von Glykanen bedeckt, die auch Glykokalyx genannt wird. An den äußersten Enden der Glykane befinden sich die Sialinsäuren. Aufgrund dieser exponierten Position wird vermutet, dass Sialinsäuren eine entscheidende Rolle in der Zellerkennung und in der Vermittlung anfänglicher zellulärer Interaktionen bei physiologischen als auch bei pathologischen Prozessen spielen. Vor kurzem konnten wir in vitro zeigen, dass neuronale murine als auch humane Strukturen, die weniger Sialinsäuren auf der Glykokalyx aufweisen, von Mikrogliazellen/Makrophagen in einer Komplementrezeptor 3-vermittelten Art und Weise erkannt und phagozitiert werden.In diesem Antrag wollen wir nun in vivo den Einfluss einer veränderten Glykokalyx untersuchen, wobei ein Mausmodell verwendet wird, dass reduzierte Sialinsäurelevel aufweist: heterozygote GNE (UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetyl-mannosamine kinase) Mäuse. Mäuse, die heterozygot für GNE sind, exprimieren ungefähr 32% weniger Membran-gebundene Sialinsäuren im Gehirn. In diesen Mäusen wollen wir die Bedeutung des Komplementsystems für neurodegenerative und neuro-inflammatorische Prozesse im Gehirn untersuchen. Zuerst werden wir im Detail den Sialinsäure-Status von heterozygoten GNE Mäusen analysieren und, ob diese Mäuse Anzeichen von Neurodegeneration und/oder Neuroinflammation aufweisen. Danach werden wir untersuchen, ob eine entzündliche Neurodegeneration durch das Eliminieren der Komplementkomponente 3 verhindert werden kann. Als drittes werden wir in einem therapeutischen Ansatz versuchen, durch die Gabe eines Sialinsäure-haltigen Milch-Oligosaccharides normale Sialinsäurelevel wiederherzustellen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob durch die Gabe dieses Milch-Oligosaccharides eine inflammatorische Neurodegeneration verhindert werden kann.Die so gewonnenen Erkenntnisse der in vivo Daten sollen die Rolle eines reduzierten Sialinsäurelevels für neuroinflammatorische und neurodegenerative Prozesse aufklären. Das Langzeitziel ist die Entwicklung neuer Therapieansätze für neuroinflammatorische und neurodegenerative Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Kooperationspartner: Dr. Lasse Sinkkonen, Ph.D.