Die Bedeutung von IFN-lambda für die immunologische Abwehr respiratorischer Viren

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Stäheli
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317170439

Die schützende Rolle von IFN-alpha/beta in der Abwehr viraler Infektionen ist sehr gut dokumentiert, während die Bedeutung von IFN-lambda noch unvollständig geklärt ist. Der Rezeptor für IFN-lambda findet sich hauptsächlich auf Epithelzellen. Dies deutet darauf hin, dass IFN-lambda vor allem für immunologische Prozesse auf Schleimhäuten wichtig ist, welche eine wichtige Eintrittspforte für Viren in den Organismus darstellen. Der IFN-lambda-Rezeptor wurde kürzlich auch auf Immunzellen (B-Zellen und Makrophagen) nachgewiesen, doch die Bedeutung von IFN-lambda bei adaptiven immunologischen Prozessen ist noch nicht ausreichend gut bekannt. Arbeiten aus meiner Gruppe zeigten erstmals, dass IFN-lambda bei der Abwehr von Viren im Darmepithel eine weit wichtigere Rolle spielt als IFN-alpha/beta. Dies führte zum Konzept, dass IFN-lambda primär für die Virusabwehr der Mukosa zuständig ist. Wäre diese Ansicht korrekt, müsste IFN-lambda eine ebenso wichtige Rolle in der Virusabwehr des Respirationstrakts spielen. Unsere vorläufigen Resultate zeigen, dass dies nur zutrifft, wenn die primäre Virusinfektion auf die Nase beschränkt bleibt. Wir denken, dass die Bedeutung von IFN-lambda für die Abwehr respiratorischer Viren in der Vergangenheit massiv unterschätzt wurde, da experimentelle intranasale Virusinfektionen normalerweise mit relativ großen Flüssigkeitsmengen durchgeführt werden. Dadurch werden auch die unteren Atemwege infiziert und die erste Abwehrbarriere wird künstlich umgangen. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wollen wir unsere vorläufigen Befunde bestätigen und ausweiten, dass IFN-lambda in der Lage ist, die Ausbreitung von respiratorischen Viren von der Nase in die Lunge von Mäusen zu unterbinden und die Übertragung solcher Viren auf Kontakttiere einzuschränken. Wir wollen weiter experimentell prüfen, ob IL-22 respiratorische Viren hemmen kann, indem es synergistisch auf den IFN-lambda-Signalweg wirkt, wie bereits früher für die immunologische Kontrolle von Rotaviren im Darmepithel gezeigt. Schließlich wollen wir unsere Hypothese experimentell überprüfen, dass IFN-lambda in der Lage ist, die adaptive Immunantwort gegen Antigene zu modulieren, welche über Schleimhäute in den Organismus gelangen. Hier wollen wir als erstes untersuchen, welche Immunzellen funktionelle IFN-lambda-Rezeptoren tragen und somit auf Behandlung mit IFN-lambda reagieren können, indem sie den Transkriptionsfaktor STAT1 durch Phosphorylierung aktivieren und IFN-induzierbare Gene exprimieren. Weiterhin wollen wir prüfen, ob Immunantworten in Tieren mit defektem IFN-lambda-Rezeptoren anders ausfallen als in Wildtyptieren, wenn Impfstoffe über die Schleimhäute verabreicht werden. Wir sind überzeugt, dass dieses Projekt zur Klärung der Rolle von IFN-lambda bei der Regulation von angeborenen und adaptiven Immunantworten beitragen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen