Das endotheliale TM-PC System reguliert die tubuläre Seneszenz und Regeneration via p21 in der diabetischen Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317304630

Das endotheliale TM-PC System reguliert die tubuläre Seneszenz und Regeneration via p21 in der diabetischen Nephropathie Zusammenfassung: Die diabetische Nephropathie (dNP) ist in industrialisierten Ländern die häufigste Ursache der terminalen Niereninsuffizienz. Die tubulointerstitielle Fibrose hat einen besseren prädiktiven Wert als die Glomerulosklerose bezüglich der Abnahme der Nierenfunktion. Die Mechanismen der tubulointerstitiellen Fibrose sind jedoch weitestgehend unbekannt, auch weil geeignete Tiermodelle fehlen. Wir haben ein Tiermodell entwickelt, Mäuse mit verminderter Endothel vermittelter Generierung von aktivierten Protein C (aPC, eine antikoagulante und zytoprotektive Serinprotease), in dem eine diabetische Stoffwechsellage zu einer ausgeprägten interstitiellen Fibrose führt. Anhand dieses Mausmodells können wir nun Mechanismen der interstitiellen Fibrose der dNP untersuchen. In vorläufigen Arbeiten konnten wir in diesem Mausmodell eine vermehrte p21-Expression und tubuläre Seneszenz nachweisen. In vitro Untersuchungen zeigten zudem, dass aPC die tubuläre p21 Expression und Seneszenz reguliert. Die p21 Expression wird durch Glukose epigenetisch reguliert und trägt somit möglicherweise zum metabolischen Gedächtnis im Rahmen des Diabetes mellitus bei. Diese Veränderungen können durch eine aPC vermittelt Signaltransduktion wieder umgekehrt werden, was einen möglichen therapeutischen Nutzen nahe legt. Aufbauend auf diesen Arbeiten stellen wir folgende Hypothesen auf: Die endotheliale Dysfunktion mit einem Verlust der aPC Generierung führt zu einer epigenetisch fixierten p21-Expression in Tubuluszellen und zur tubulären Seneszenz. Diese beeinträchtigt das tubuläre Regenerationspotential. Das verminderte tubuläre Regenerationspotential führt zu der chronischen tubulären Schädigung, beeinträchtigt aber auch die tubuläre Regeneration nach akuten Nierenschädigungen (acute on chronic kidney injury). Diese Hypothese würde einen direkten Zusammenhang der endothelialen Dysfunktion und tubulären Schädigung herstellen und einen gemeinsamen Pathomechanismus der chronischen und akuten (acute-on-chronic) Nierenschädigung im Rahmen der dNP identifizieren. Durch folgende Fragestellungen sollen diese Hypothesen überprüft werden: Aim 1: Charakterisierung der mechanistischen Bedeutung von aPC und p21 für die tubuläre Proliferation und tubuläre Reparationsmechanismen im Rahmen der dNP. Aim 2: Charakterisierung der mechanistischen Relevanz der Hyperglykämie induzierten und epigenetisch fixierten p21-Expression für die akute Nierenschädigung. Aim 3: Identifikation des Mechanismus, durch den aPC die p21 Expression reguliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen