The endothelial TM-PC system regulates tubular senescence and regeneration via p21 in diabetic nephropathy

• Applicant: Professor Dr. Berend Isermann
• Subject Area: Nephrology ; Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2016 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 317304630

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Wir konnten einen Mechanismus des metabolischen Gedächtnisses, also dem Fortbestehen der Diabetes-induzierten Nierenschädigung trotz Normalisierung der Blutzuckerkontrolle, bei diabetischer Nierenerkrankung nachweisen. Wir konnten zeigen, dass die Hyperglykämie-induzierte, p21-vermittelte Seneszenz in Nieren (Tubulus)-Zellen die Regeneration (Selbstheilungsfähigkeit) der Niere beeinträchtigt. Zudem konnten wir zeigen, dass prinzipiell die tubuläre Seneszenz umkehrbar und damit das metabolische Gedächtnis der Niere therapierbar ist. Wir konnten auch mögliche therapeutische Ansätze aufzeigen (3K3A-aPC, Parmodulin). Diese Publikation wurde sehr gut wahrgenommen und hat zu einer Kooperation mit Maryam Afkarian, MD-PhD, University of California, Davis, USA, geführt. Ziel ist es, den Mechanismus in unabhängigen Kohorten zu validieren und ggf. eine klinische Studie durchzuführen. In Fortführung dieser Arbeiten konnten wir zeigen, dass die tubuläre Seneszenz bei diabetischer Nierenerkrankung mit einer Beeinträchtigung der renalen Regenerationsfähigkeit assoziiert ist, aber durch eine Vorbehandlung mit aPC oder aPC-basierten Therapeutika verbessert werden kann (unpublizierte Daten). In weiteren Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Nlrp3-Inflammasom-Aktivierung eng mit der IRI-Schädigung assoziiert ist. Eine Intervention mit aPC, aPC-basierten Therapeutika, oder Antikoagulanzien, die eine aPC-Generierung begünstigen, konnten den Verlauf der IRI und der assoziierten Nlrp3-Inflammasom-Aktivierung günstig beeinflussen. Diese Arbeiten sind von möglicher translationaler Relevanz und wurden von unserem Kooperationspartner Jon Griffin und dessen Kollegen, Laurent Mosnier (beide Scripps Institute, San Diego, CA, USA) aufgegriffen und die therapeutische Nutzbarkeit ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Publications

• The emerging role of coagulation proteases in kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 12(2), 94-109.
  Madhusudhan, Thati; Kerlin, Bryce A. & Isermann, Berend
  
• Cytoprotective activated protein C averts Nlrp3 inflammasome–induced ischemia-reperfusion injury via mTORC1 inhibition. Blood, 130(24), 2664-2677.
  Nazir, Sumra; Gadi, Ihsan; Al-Dabet, Moh’d Mohanad; Elwakiel, Ahmed; Kohli, Shrey; Ghosh, Sanchita; Manoharan, Jayakumar; Ranjan, Satish; Bock, Fabian; Braun-Dullaeus, Ruediger C.; Esmon, Charles T.; Huber, Tobias B.; Camerer, Eric; Dockendorff, Chris; Griffin, John H.; Isermann, Berend & Shahzad, Khurrum
  
• Homeostatic effects of coagulation protease‐dependent signaling and protease activated receptors. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15(7), 1273-1284.
  Isermann, B.
  
• CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 14(6), 361-377.
  Anders, Hans-Joachim; Huber, Tobias B.; Isermann, Berend & Schiffer, Mario
  
• Cell biology of activated protein C. Current Opinion in Hematology, 26(1), 41-50.
  Shahzad, Khurrum; Kohli, Shrey; Al-Dabet, Moh’d Mohanad & Isermann, Berend
  
• Different DOACs Control Inflammation in Cardiac Ischemia-Reperfusion Differently. Circulation Research, 128(4), 513-529.
  Gadi, Ihsan; Fatima, Sameen; Elwakiel, Ahmed; Nazir, Sumra; Mohanad, Al-Dabet Moh’d; Rana, Rajiv; Bock, Fabian; Manoharan, Jayakumar; Gupta, Dheerendra; Biemann, Ronald; Nieswandt, Bernhard; Braun-Dullaeus, Ruediger; Besler, Christian; Scholz, Markus; Geffers, Robert; Griffin, John H.; Esmon, Charles T.; Kohli, Shrey; Isermann, Berend & Shahzad, Khurrum
  
• Nephropathy in Diabetes. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 129(S 01), S60-S63.
  Merker, Ludwig; Bautsch, Bernd-Walter; Ebert, Thomas; Guthoff, Martina & Isermann, Berend
  
• Neutrophil Extracellular Traps Promote NLRP3 Inflammasome Activation and Glomerular Endothelial Dysfunction in Diabetic Kidney Disease. Nutrients, 14(14), 2965.
  Gupta, Anubhuti; Singh, Kunal; Fatima, Sameen; Ambreen, Saira; Zimmermann, Silke; Younis, Ruaa; Krishnan, Shruthi; Rana, Rajiv; Gadi, Ihsan; Schwab, Constantin; Biemann, Ronald; Shahzad, Khurrum; Rani, Vibha; Ali, Shakir; Mertens, Peter Rene; Kohli, Shrey & Isermann, Berend
  
• Podocyte-specific Nlrp3 inflammasome activation promotes diabetic kidney disease. Kidney International, 102(4), 766-779.
  Shahzad, Khurrum; Fatima, Sameen; Khawaja, Hamzah; Elwakiel, Ahmed; Gadi, Ihsan; Ambreen, Saira; Zimmermann, Silke; Mertens, Peter R.; Biemann, Ronald & Isermann, Berend
  
• Reversal of the renal hyperglycemic memory in diabetic kidney disease by targeting sustained tubular p21 expression. Nature Communications, 13(1).
  Al-Dabet, Moh’d Mohanad; Shahzad, Khurrum; Elwakiel, Ahmed; Sulaj, Alba; Kopf, Stefan; Bock, Fabian; Gadi, Ihsan; Zimmermann, Silke; Rana, Rajiv; Krishnan, Shruthi; Gupta, Dheerendra; Manoharan, Jayakumar; Fatima, Sameen; Nazir, Sumra; Schwab, Constantin; Baber, Ronny; Scholz, Markus; Geffers, Robert; Mertens, Peter Rene; ... & Isermann, Berend