Identifizierung und Charakterisierung neuer mitochondrialer Komplex I Assemblyfaktoren

• Antragsteller: Dr. Fabian Bärtling
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317344712

Das im Antrag vorgestellte laborexperimentelle wissenschaftliche Projekt soll der Identifizierung und Charakterisierung neuer Assemblyfaktoren des mitochondrialen Komplex I der Atmungskette dienen. Außerdem soll ein tieferer Einblick in die Biogenese des Enzyms ermöglicht werden mit dem Ziel, neue Ansatzpunkte für therapeutische Ansätze finden zu können.Mitochondriale Atmungskettendefekte betreffen etwa eines von 5000 Neugeborenen. Bei diesen Patienten liegt in etwa einem Drittel der Fälle eine Defizienz des mitochondrialen Komplex I (auch NADH:Ubiquinon Oxidoreduktase genannt) vor. Diese ist damit die häufigste Ursache von angeborenen Atmungskettendefekten. Diese Erkrankungen führen zu Multisystemerkrankungen mit variablem Verlauf, bei denen am häufigsten das Nervensystem und die Muskulatur betroffen sind. Insgesamt ist die Prognose schlecht und es gibt kaum kausalen Therapiemöglichkeiten. Der mitochondriale Komplex I ist das größte Membranprotein der Zelle. Die Biogenese des Enzyms stellt einen hochkomplizierten Prozess dar, bei dem das mitochondriale Genom und das Genom des Zellkerns und ihre jeweiligen Proteinsyntheseapparate aufeinander abgestimmt werden müssen. In diesem Prozess spielen zudem sogenannte Assemblyfaktoren eine wichtige Rolle. Sie dienen der Biogenese, sind aber nicht Teil des fertigen Enzyms selbst. Bisher wurden nur relativ wenige dieser Assemblyfaktoren identifiziert und ihre Funktionsweise ist im Detail bisher kaum verstanden. Ein detailliertes Verständnis des Komplex I-Biogeneseprozesses ist jedoch eine unverzichtbare Vorraussetzung für die Entwicklung neuer Therapieansätze. In ersten vorläufigen Experimenten konnten bereits wichtige neue Details dieses Vorgangs identifiziert werden, darunter Daten über die exakte Zusammensetzung von Zwischenprodukten und die Reihenfolge der Einzelschritte der Komplex I-Biogenese. Insbesondere konnten neue Komplex I-Assemblyfaktorkandidaten indentifiziert werden. Anhand der laborexperimentellen Untersuchungen, die im vorliegenden Antrag beschrieben werden, soll untersucht werden, ob es sich bei diesen Proteinen in der Tat um Komplex I-Assemblyfaktoren handelt und wie diese auf molekularer Ebene funktionieren. Unter anderem sollen Experimente durchgeführt werden, in denen man speziell diese Proteine aus der Zelle entfernt, um die Auswirkungen auf die Komplex I-Biogenese und auf weitere Atmungskettenkomplexe untersuchen zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Dr. Leo Nijtmans, Ph.D.