Untersuchung regulatorischer Mechanismen zur Kontrolle der Rate differenzierender Fettzellen in vitro und in vivo

• Antragsteller: Dr. Stefan Tholen
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317440205

Adipositas ist ein zunehmendes Gesundheitsproblem in Industrienationen und stellt einen Risikofaktor für zahlreiche Folgeerkrankungen dar wie Insulinresistenz oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Da Fettgewebe den Metabolismus kontrolliert, beeinflusst dessen Zunahme den gesamten Körper. Die Akkumulation von Fettgewebe geht mit verstärkter Differenzierung von Fettzellen (Adipogenese) einher. Die regulatorischen Mechanismen der Adipogenese sind nur unzureichend verstanden. Diese zu entschlüsseln kann helfen Strategien zu entwickeln um Adipogenese, insbesondere unter pathologischen Umständen, therapeutisch zu kontrollieren. Im gesunden menschlichen Körper erneuern sich Fettzellen (Adipozyten) mit einer Rate von 10% pro Jahr. Warum nicht alle Preadipozyten zu fettakkumulierenden Adipozyten differenzieren, obwohl sie im Körper alle denselben Stimuli ausgesetzt sind, ist unklar. Dr. Mary Teruels Arbeitsgruppe hat sich mit dieser Frage auseinander gesetzt und festgestellt, dass Adipogenese einem dynamischen Netzwerk unterliegt. Ihre Arbeitsgruppe hat einzigartige Imaging-Techniken zur Einzelzellanalyse, bioinformatische Modelle und proteomische Methoden zur gezielten Quantifizierung von Proteinen entwickelt, mit deren Hilfe sie zeigen konnten, dass Preadipozyten in Zellkultur zu Adipozyten differenzieren, indem sie einem bistable switch-Mechanismus folgen. Dieser wird durch sieben unterschiedliche Feedbackregulatoren kontrolliert, die auf PPARgamma wirken, dem Hauptregulator der Adipozytendifferenzierung. Dieses Feedbacksystem zusammen mit Schwankungen in Proteinexpression zwischen Einzelzellen ermöglichen nuancierte Zelldifferenzierung und sorgen so für konstant niedrige Raten terminal differenzierender Adipozyten. In diesem Projekt überprüfe ich die Relevanz dieses komplexen Feedbacksystems in vivo. Dabei werde ich das AdipoChaser-Mausmodell verwenden, das die Überwachung des exakten Zeitverlaufs der de novo Adipogenese ermöglicht. Dabei erwarte ich die Existenz des in Zellkulturexperimenten gezeigtem Feedbackloopsystems in vivo zu bestätigen. Hierzu werde ich in vivo relevante Feedbackregulatoren in Bezug auf ihre zeitliche Abfolge und Verbindung untereinander in Zellkulturexperimenten untersuchen. Um festzustellen wie sich Veränderungen der Expressionslevel der Feedbackregulatoren und Veränderung ihrer zeitlichen Abfolge auf die Differenzierungsrate auswirken, werde ich Allograft-Mausmodelle verwenden, um Differenzierungsraten in vivo zu quantifizieren. Diese Studie wird zeigen welche Feedbackregulatoren essentiell sind, um Zelldifferenzierungsraten von Adipozyten niedrig zu halten und zum Teil die Frage beantworten wie Organismen die Größe von Geweben begrenzen. Diese Ergebnisse werden helfen die regulatorischen Mechanismen der Adipozytendifferenzierung zu entschlüsseln und so neue Strategien aufzeigen, um Adipogenese therapeutisch zu regulieren, insbesondere unter krankhaften Zuständen wie Insulinresistenz oder kardiovaskuläre Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Mary Teruel