Die Rolle regulatorischer B-Zellen in der Pathogenese und Progression der Autoimmun-Myokarditis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ziya Kaya; Dr. Theresa Tretter, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317530962

Die Pathogenese der Autoimmunmyokarditis, die in eine chronisch dilatative Kardiomyopathie und letztlich bis zum Herzversagen progredieren kann, ist noch nicht ganz verstanden. Jedoch scheinen Defekte in der Immunregulation zu einem Ungleichgewicht pro- und anti- inflammatorischer Prozesse zu führen und deren Entwicklung zu begünstigen. Die essentielle Rolle der T-Zellen ist dabei unbestritten. Die Rolle der B-Zellen ist jedoch noch wenig verstanden und beschränkt sich vorwiegend auf die Auto-Antikörper (Auto-Ak). Insbesondere die Untergruppe der regulatorischen B-Zellen (Breg), die potentiell die Erkrankung verhindern könnten, ist noch nicht erforscht. Eigene Vorarbeiten in unserem Mausmodell der cTnI (kardiales Troponin I) -induzierten Autoimmunmyokarditis (EAM), liefern starke Hinweise, dass Breg in der Kontrolle dieser Erkrankung eine wichtige Rolle spielen: Während nach adoptivem Transfer von T-Zellen cTnI-immunisierter Mäuse auf gesunde Tiere die Mehrheit der Empfänger erwartungsgemäß an EAM erkrankten, wurde nach Zusatz autologer Milz-B-Zellen die Erkrankungsrate signifikant reduziert. Diese Ergebnisse implizieren, dass auch in der Myokarditis verschiedene Sub-Populationen von B-Zellen existieren, die den Erkrankungsverlauf sowohl fördern, als auch hemmen können.Im vorgelegten Projektantrag werden daher 3 Hauptziele verfolgt: 1) Charakterisierung der für die Breg-Aktivierung und Funktion erforderlichen Bedingungen: Dafür werden B-Zellen unterschiedlich stimuliert, bevor sie mit T-Zellen cTnI-immunisierter Mäuse adoptiv transferriert werden. Weiterhin werden Breg auf EAM-Mäuse in verschiedenen Stadien der Erkrankung vor und nach cTnI-Immunisierung übertragen, um zu erfahren, ob Breg im Vorfeld schützen und in einem inflammatorischen Umfeld noch wirken können.2) Einfluss der Breg bezüglich ihrer Auswirkungen auf die zelluläre Umgebung: Hier werden funktionelle Assays in vitro mit isolierten Immunzellen aus cTnI-immunisierten, mit Breg behandelten Mäusen durchgeführt, um die Modulation der Immunantworten durch Breg zu erfassen. Daneben sollen Anhaltspunkte zum Breg Phänotyp gefunden werden, indem B-Zell-Subpopulationen auf ihre suppressiven Effekte getestet werden.3) Rolle der B-Zellen/Subtypen und der Auto-Ak in der EAM. B-Zell-defiziente Mäuse (JH-/-) werden mit cTnI immunisiert und /oder B-Subpopulationen bzw. Breg (aus 2) zugesetzt. Weiterhin erfolgt ein adoptiver Transfer von Breg mit cTnI-T-Zellen auf JH-/- Mäuse. Alternativ wird B-Zell-Kulturüberstand oder EAM-Mausserum mit und ohne Depletion der enthaltenen Antikörper verwendet, um die Rolle der Auto-Ak klarer abzugrenzen.Durch ein besseres Verständnis der Rolle der Breg in der EAM wollen wir Hinweise zur Wiederherstellung des immunologischen Gleichgewichts finden -langfristig mit dem Ziel, neue immuntherapeutische Ansätze zu schaffen. Hierfür möchten wir unsere jahrelange Expertise in der Untersuchung der Autoimmunmyokarditis (Dr.Kaya), und Breg (Dr.Tretter) erfolgreich bündeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen