Die Rolle regulatorischer B-Zellen in der Pathogenese und Progression der Autoimmun-Myokarditis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die experimentelle Autoimmunmyokarditis (EAM) kann durch Immunisierung mit kardialem Troponin-I (cTnI) oder einer pathogenen Peptidsequenz aus cTnI und complete Freund´schem Adjuvans (CFA) in gesunden Mäusen induziert werden. Die Immunisierung führt bei diesen Mäusen zu einer mononukleären Infiltration ins Myokard, gefolgt von einer Entzündung desselben und einem messbaren Anstieg von anti-cTnI-Antikörpern (TnI-Ak) und TroponinT (TnT) im Blut der Tiere. Ein adoptiver Transfer von T-Zellen erkrankter Mäuse löst in Empfängertieren ebenfalls eine Myokarditis aus. Bisher war wenig über die Rolle der B-Zellen in diesem Geschehen bekannt. Vorversuche aus unserem Labor deuteten auf eine regulatorische Rolle von B-Zellen in diesem Geschehen hin. Dies sollte im vorliegenden Projekt genauer untersucht werden. Hierzu wurden T-Zellen aus den Milzen von TnI-Peptidimmunisierten Mäusen zusammen mit den B-Zellen dieser Tiere nach kurzzeitiger Zwischenkultur in vitro auf sublethal bestrahlte gesunde Spender übertragen. Um zu erforschen, inwieweit die B-Zellen aktiviert bzw. antigenspezifisch sein müssen, wurden auch B-Zellen nicht immunisierter Tiere übertragen. und teilweise mit CD40L vorstimuliert. Als Kontrollen wurden T Zellen nicht immunisierter, nur mit CFA behandelter Tiere benutzt. Die Mäuse wurden 21 Tage beobachtet, danach getötet und die Milzen und Herzen entnommen. Die Ergebnisse zeigten, dass die T-Zellen der TnI-immunisierten Mäuse wie erwartet eine Myokarditis auslösten, die Beigabe von B-Zellen unabhängig von ihrer Herkunft oder initialen Aktivierung die Inflammation des Myokards in den Empfängertieren jedoch hemmten: sowohl die mononukleäre Infiltration ins Myokard als auch die Produktion inflammatorischer Zytokine und Chemokine im Myokard waren signifikant reduziert. Die TnI-Ak Konzentration im Serum korrelierte hingegen nicht mit dem Ausmaß der Entzündung. In vitro Kulturen der Milzzellen, von Empfängern, die T-Zellen immunisierter Mäuse erhalten hatten, zeigten eine signifikant reduzierte Produktion der TH2 Zytokine IL-10, IL-13 und IL-4 im Vergleich zu denen, die Zellen nicht-immunisierter Tiere erhalten hatten. Die gleichzeitige Übertragung von B-Zellen beeinflusste die TH1/TH2 Dysbalance der TnT-T-Zell- Empfänger nicht, was darauf hinweist, dass die immunregulatorischen Wirkungen der B-Zellen im EAM-Modell nicht über diese Achse vermittelt werden. Eine Immunisierung B-Zell-defizienter Mäuse mit TnI-Peptid löste keine Myokarditis aus, was impliziert, dass B-Zellen sowohl pathogene als auch immunsupprimierende Effekte haben können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Die Rolle regulatorischer B-Zellen in der Autoimmunmyokarditis. DGK Jahrestagung 2019
C. Meckes, M. Bockstahler, A. Fischer, A.-M. Müller, R. Öttl, A.-M. Suhr, H.A. Katus, T. Tretter & Z. Kaya
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Poster, DGK Jahrestagung 2023 Effects of B-cell depletion on the development and progression of autoimmune myocarditis
R. Ignatz, V. Zirkenbach, C. Meckes, R. Öttl, Z. Cehreli, N. Frey, T. Tretter & Z. Kaya
